白細胞介素-1α和白細胞介素1受體拮抗劑與多發(fā)性硬化病的相關(guān)性研究

孫薇

[關(guān)鍵詞] IL-1α;IL-1Ra水平;多發(fā)性硬化病;預(yù)后轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號] R744.51? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0045-04

Study on the correlation between interleukin-1α and interleukin-1 receptor antagonist and multiple sclerosis

SUN Wei

Department of Neurology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of interleukin-1α（IL-1α） and interleukin-1 receptor antagonist （IL-1Ra） and multiple sclerosis. Methods A total of 130 patients with multiple sclerosis admitted to our hospital from February 2018 to June 2020 were selected as the case group， and 130 healthy volunteers who received physical examination during the same period were selected as the control group. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid of the two groups were detected. At the same time，peripheral blood and cerebrospinal fluid of the case group were collected to detect the levels of IL-1α and IL-1Ra before treatment， at 7 days， 14 days，and 28 days after treatment. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid were compared before and 28 days after treatment between the good prognosis group and the poor prognosis group of the case group， and compared with the control group. Results The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group were higher than those in the control group， and the IL-1Ra levels in the case group were lower than those in the control group（P<0.05）. After 7 d， 14 d， and 28 d of treatment， the levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group gradually decreased， and IL-1Ra levels gradually increased（P<0.05）. Twenty-eight days after treatment， the patients were divided into the good prognosis group and the poor prognosis group according to the treatment effect of the case group. There was no statistically significant difference in indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. After 28 days of treatment， the indicators of the good prognosis group were not significantly different from the control group， without significant difference（P>0.05）. The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the poor prognosis group were higher than those in the control group， and IL-1Ra level in the poor prognosis group was lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）. Conclusion There is a significant correlation between interleukin-1α and leukocyte-1 receptor antagonist and multiple sclerosis. The abnormal expression of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid may be closely related to the onset and outcome of MS，and can be used as an important indicator to judge the severity of the disease and the treatment effect.

[Key words] IL-1α; IL-1Ra level; Multiple sclerosis; Prognostic outcome

多發(fā)性硬化?。∕ultiple sclerosis，MS）是由T細胞介導(dǎo)的，以神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘為主要特征的一種自身免疫性疾病[1-2]，其主要特征是大腦、脊髓中的脫髓鞘斑塊在時間、空間上的擴散，從而導(dǎo)致運動、感覺、視覺、認知等方面的功能障礙[3]。目前醫(yī)學(xué)界對于多發(fā)性硬化病的病因病機認知還不清楚，但不少研究指出，先天免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、后天環(huán)境所致的異常自身免疫應(yīng)答可能誘發(fā)該病的主要原因[4]。由于該病的自身免疫性，因而研究多集中在T細胞和B細胞上，但近年來不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，多種炎癥介質(zhì)參與到MS的發(fā)病中，尤其是白細胞介素-1家族[5]。白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一種前炎癥細胞因子，在免疫炎癥反應(yīng)中起到重要作用，一般是通過修飾基因起作用。在急性免疫反應(yīng)中，IL-1的表達被嚴(yán)格調(diào)控，但在一些自體免疫性疾病中，IL-1會逃離這種調(diào)控，并慢性表達。IL-1α（Interleukin-1α）、IL-1Ra（Interleukin-1Ra）是主要的IL-1家族成員，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在MS病灶中檢出IL-1α、IL-1β（Interleukin-1β），在惡化過程中血漿IL-1Ra水平升高。且IL-1α、可溶性IL-1受體對MS疾病嚴(yán)重程度有一定影響，提示IL-1家族參與到MS的病理生理過程中。為此，本研究特分析MS患者腦脊液和外周血中的IL-1α、IL-1Ra水平，探索其與多發(fā)性硬化癥之間的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年6月期間我院診治的多發(fā)性硬化病患者130例為病例組，并選取同期體檢的健康志愿者130例為對照組，其中病例組患者均為急性發(fā)病期MS，無其他自身免疫性疾病、呼吸道感染、腦膜炎、惡性腫瘤等疾病，近1個月內(nèi)無免疫抑制劑、激素、抗生素等藥物治療史。同時對病例組的130例患者根據(jù)治療28 d后的療效判定分成預(yù)后良好組（治療有效的患者）與預(yù)后不良組（治療無效的患者）。病例組男49例，女81例，年齡24～59歲，平均（33.6±8.4）歲。對照組男52例，女78例，年齡23～57歲，平均（34.0±8.6）歲。兩組對象的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

①檢測方法：對兩組對象均進行IL-1α和IL-1Ra的檢測，其中病例組患者在治療前、治療7 d、14 d、28 d后四個時間點分別檢測，對照組在入組研究中檢測1次。兩組受檢對象均采集外周靜脈血5 mL和腦脊液3 mL，置于冰上，然后以3000 r/min的速率在冷凍離心機內(nèi)離心5 min，取上清液，裝入1.5 mL的Eppendorf管中，然后置于-80℃的冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫法檢測外周血和腦脊液中的IL-1α、IL-1Ra水平，檢測試劑盒均采用美國MARKETINC公司生產(chǎn)的對應(yīng)IL-1α、IL-1Ra試劑盒。②治療方法：病例組130例患者應(yīng)用甲基強的松龍（Pfizer Manufacturing Velgium NV，注冊證號：H20080284）治療，500～1000 mg甲基強的松龍與5%葡萄糖溶液混合后給予患者靜脈滴注，每日1次，連續(xù)用藥5 d，然后根據(jù)患者的病情恢復(fù)情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，逐漸停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①病例組治療前與對照組患者的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。②病例組患者治療前、治療7 d、14 d、28 d后的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。③在治療28 d后對病例組的治療效果進行評測，參照Kurtzke神經(jīng)功能量表[6]評分評估治療效果，將治療有效患者歸入預(yù)后良好組，將治療無效患者歸入預(yù)后不良組，對比病例組中兩個亞組治療前、治療28 d后的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平，并與對照組進行對比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時間點重復(fù)測量進行方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的IL-1α、IL-1Ra水平比較

病例組患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平均高于對照組，且IL-1Ra水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 病例組患者治療前后的IL-1α、IL-1Ra水平比較

治療7 d、14 d、28 d后，病例組患者外周血、腦脊液的IL-1α水平逐漸降低，IL-1Ra水平逐漸提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 對照組與病例組兩個亞組的IL-1α、IL-1Ra水平比較

經(jīng)28 d的治療后，治療有效101例，無效29例。治療前預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療28 d后，預(yù)后良好組的外周血、腦脊液的IL-1α、IL-1Ra水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;但預(yù)后不良組外周血、腦脊液的IL-1α水平均高于對照組，且IL-1Ra水低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

多發(fā)性硬化?。∕S）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥脫髓鞘性疾病，具有遺傳易感性，是具有遺傳易感性的個體在病毒感染等因素的影響下出現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)紊亂所致的疾病[7-8]。該病病變范圍廣泛分布于腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓的傳導(dǎo)束、腦干、小腦等。該病好發(fā)于青壯年，多發(fā)病于20～40歲的人群，首發(fā)癥狀以視神經(jīng)受損為主，以空間多發(fā)性和時間多發(fā)性為主要特征[9]。該病的病因病機尚未明確，過往研究主要集中于T淋巴細胞、B淋巴細胞在介導(dǎo)MS病理改變中的作用，李選民[10]對B細胞在多發(fā)性硬化病中的作用進行綜述，總結(jié)國內(nèi)外的研究成果，指出B細胞在MS發(fā)病及靶點治療中的作用。李丹[11]的臨床研究認為，Th17（T helper cell 17）表達上調(diào)和Treg（Regulatory cell）下調(diào)與MS發(fā)病之間存在顯著相關(guān)性，其認為在臨床上靶向治療下調(diào)Th17水平和Treg水平，糾正Th17/Treg比例失衡能提高治療效果。

隨著臨床研究的深入，不少研究發(fā)現(xiàn)免疫、促炎細胞因子與抗炎細胞因子的比例失衡參與到MS的發(fā)病機制中。周冬亮等[12]研究認為，MS患者外周血中的Treg細胞減少，受Treg負調(diào)控影響的Th17細胞和樹突狀細胞（Dendritic cell，Dc）細胞表達增加，而Th17細胞和Dc細胞又分泌促炎因子，誘發(fā)一系列的自身免疫級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致髓鞘脫失和軸突損害，導(dǎo)致MS發(fā)病。汪丹等[13]就抑炎癥細胞因子在MS發(fā)病中的機制進行綜述，從IL-4、IL-10、IL-27、IL-35、IL-37、TGF-β等細胞因子角度綜述，認為深度研究相關(guān)抑炎癥細胞因子，利于揭示MS的發(fā)病機制，為MS的靶點治療提供更多思路。本研究從白細胞介素-1α和白細胞介素1受體拮抗劑兩個方面探索與MS的相關(guān)性，結(jié)果顯示，相較于對照組，病例組MS患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平明顯更高，且IL-1Ra水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;而隨著治療時間推移，患者的病情得到明顯好轉(zhuǎn)，病例組患者的腦脊液、外周血中IL-1α水平逐漸降低，IL-1Ra水平逐漸提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;提示IL-1α、IL-1Ra表達與多發(fā)性硬化病之間存在一定相關(guān)性，且隨著病情的好轉(zhuǎn)，IL-1α、IL-1Ra表達異常也逐漸緩解。本研究結(jié)果顯示，在病例組的兩個亞組中，預(yù)后良好組治療28 d后的IL-1α、IL-1Ra水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;但預(yù)后不良組治療28 d后的IL-1α水平明顯高于對照組，IL-1Ra水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;提示經(jīng)甲基強的松龍治療后，預(yù)后良好患者的IL-1α、IL-1Ra水平逐漸趨于正常，提示臨床醫(yī)師可定期進行IL-1α、IL-1Ra的檢測，以判斷患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，從而及時調(diào)整治療方案，以取得滿意的治療效果。

IL-1α是IL-1家族中的成員之一，其具有多種生物學(xué)功能[14]。細胞內(nèi)IL-1α作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)節(jié)細胞生長分化，還可分泌到胞外參與機體的炎癥應(yīng)答中[15]。IL-1α作為促炎癥反應(yīng)的頂端調(diào)節(jié)因子，其也會受到多種內(nèi)源性抑制因子的控制，如IL-1Ra、IL-1受體輔助蛋白等。其中IL-1Ra是首個描述為具有特異性受體拮抗劑作用的天然細胞因子，其能競爭性抑制IL-1α的激活[16]。不少臨床研究指出，通過IL-1Ra外源性給藥，提高機體的IL-1Ra水平，能有效阻斷兔子、小白鼠體內(nèi)IL-1誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，提示這些細胞因子的內(nèi)源性平衡失調(diào)可能會介導(dǎo)一些疾病發(fā)生。在多發(fā)性硬化病患者的急性發(fā)病期，患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平驟然升高，IL-1Ra水平驟然下降，提示MS的發(fā)病可能與機體的炎癥反應(yīng)相關(guān)。在發(fā)病期間，過量表達的促炎癥因子IL-1α水平抑制抗炎因子IL-1Ra的表達，導(dǎo)致IL-1α、IL-1Ra表達的失衡，從而導(dǎo)致機體發(fā)生較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進而誘發(fā)腦組織炎癥損傷，而經(jīng)對癥治療后，外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra的表達逐漸恢復(fù)正常，炎癥反應(yīng)得到控制，腦組織損傷程度明顯減輕，說明調(diào)節(jié)IL-1α、IL-1Ra的表達可能是MS的治療靶點。

綜上所述，白細胞介素-1α、白細胞介素-1受體拮抗劑與多發(fā)性硬化病的發(fā)病、預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，臨床醫(yī)師可定期檢測MS患者的IL-1α、IL-1Ra表達，判斷病情嚴(yán)重程度和病情轉(zhuǎn)歸情況，指導(dǎo)臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案，獲得滿意治療效果。

[參考文獻]

[1] 樸松蘭，楊小存，馬長春.多發(fā)性硬化免疫相關(guān)病因和發(fā)病機制的研究進展[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（13）：2900-2904.

[2] 許朝卿，戴遲兵，汪應(yīng)瑞.白介素-32基因多態(tài)性及血清水平與多發(fā)性硬化遺傳易感性的關(guān)聯(lián)性[J].中國免疫學(xué)雜志，2018，34（3）：427-430.

[3] 姜紅，劉廣志，周建華，等.多發(fā)性硬化抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞的免疫活性[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2015， 41（3）：180-182.

[4] 劉博文，譚戈.Th17細胞及相關(guān)因子在多發(fā)性硬化中表達變化及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，40（1）：70-72

[5] 李丹，王黙，紀(jì)元，等.Th17/T reg 細胞及相關(guān)細胞因子在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化中的作用及機制[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2019，26（2）：89-93，98.

[6] （美）赫登著，賈建平，陳海，閆欣譯.神經(jīng)疾病分級評分量表[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：155.

[7] 李清學(xué).多發(fā)性硬化與白細胞介素的關(guān)系[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2015，10（5）：429-431.

[8] 周冬亮，關(guān)穎，王岳，等.調(diào)節(jié)性T細胞在多發(fā)性硬化中的免疫分子機制研究[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2015， 12（6）：333-337.

[9] 熊華，唐茁月，李曉姣，等.多發(fā)性硬化患者皮質(zhì)及白質(zhì)受累的相關(guān)性[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2020，28（7）：499-503.

[10] 李選民.B細胞與多發(fā)性硬化癥關(guān)系概述[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2018，16（8）：80-83.

[11] 李丹.31例多發(fā)性硬化患者T淋巴細胞亞群及相關(guān)細胞因子的檢測[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2019，25（1）：80-83.

[12] 周冬亮，關(guān)穎，王岳，等.調(diào)節(jié)性T細胞在多發(fā)性硬化中的免疫分子機制研究[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2015， 12（6）：333-337.

[13] 汪丹，王哲，劉麗波，等.抑炎性細胞因子在多發(fā)性硬化中的研究進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2016，5（3）：158-161.

[14] 尹高菲，郭偉，黃志剛，等.白細胞介素1α3′-UTR rs3783553多態(tài)性對喉乳頭瘤患者預(yù)后影響分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2020，27（4）：207-211.

[15] 張婷娟，巫芮，方仁東.白細胞介素-1α的成熟與分泌機制[J].微生物學(xué)報，2018，58（7）：1151-1157.

[16] 董海生，林堅，王鳴，等.急性胰腺炎患者血漿IL-22、IFN-γ、IL-10和IL-1ra水平及與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性[J].河北醫(yī)藥，2019，41（7）：1039-1042.

（收稿日期：2020-11-04）