單雙邊混合設(shè)計(jì)下基于置信區(qū)間寬度的樣本量確定

劉青松，王黎明，瞿穎秋，邱世芳

（重慶理工大學(xué) 理學(xué)院，重慶 400054）

在生物醫(yī)學(xué)研究中，人們常常需要處理大量的相關(guān)數(shù)據(jù)，例如，在眼科（耳科）研究中，每個(gè)個(gè)體可以得到2只眼睛（耳朵）中每1只眼睛（耳朵）的重要信息，而得到的這些數(shù)據(jù)往往是高度相關(guān)的。研究表明：忽視這些成對(duì)數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性往往會(huì)得到錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)推斷［1］。如在治療兒童中耳炎時(shí)，Mantel等［2－3］在雙盲臨床試驗(yàn)中比較2種抗生素（Cefaclor和Amoxicillin）的治愈率。既有1只耳朵患病又有2只耳朵都患病的兒童，被隨機(jī)分配到使用不同抗生素的治療組中，每個(gè)兒童都接受為期14 d的治療。2只耳朵都患病的兒童經(jīng)過(guò)14 d治療后，治療的結(jié)果被分為3類：一是兒童的2只耳朵都被治愈；二是兒童僅僅只有1只耳朵被治愈；三是兒童沒(méi)有1只耳朵被治愈。只有1只耳朵患病的兒童治療后，結(jié)果有被治愈和沒(méi)有治愈2種情況。試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1所示。

表1 接受14 d治療后兒童的中耳炎數(shù)據(jù)

針對(duì)此類研究，人們常常想要檢驗(yàn)的是Cefaclor和Amoxicillin的治愈率是否相同。近年來(lái)，對(duì)于此類組內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)的研究備受關(guān)注。Rosner［1］在樣本量很大的情況下，基于大樣本理論討論了雙邊數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)，提出了該檢驗(yàn)假設(shè)的2種檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。隨后，Tang等［4］針對(duì)這種成對(duì)器官的雙邊治療數(shù)據(jù)，提出了獨(dú)立性假設(shè)和非獨(dú)立性假設(shè)下的漸近和近似非條件的檢驗(yàn)過(guò)程，Tang等［5］基于2種藥物治療率之差提出了其置信區(qū)間的構(gòu)造方法。對(duì)于混合單雙邊試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Pei等［6］基于治愈率之比研究了2種治療的等價(jià)性檢驗(yàn)問(wèn)題，覃愿等［7］研究了單雙邊混合試驗(yàn)設(shè)計(jì)下，2種治療的治愈率之比的漸近置信區(qū)間。

然而，在臨床試驗(yàn)研究中，對(duì)樣本量的研究也是至關(guān)重要的。對(duì)于具有組內(nèi)相關(guān)的雙邊試驗(yàn)數(shù)據(jù)，邱世芳等［8－9］基于比例差分別從顯著性檢驗(yàn)的角度和區(qū)間估計(jì)的角度，推導(dǎo)了近似樣本量的公式和有效算法。然而，對(duì)單雙邊混合試驗(yàn)設(shè)計(jì)下基于比例差的區(qū)間估計(jì)所需要的樣本量的確定還未有文獻(xiàn)研究，本文將就此問(wèn)題進(jìn)行研究，提出幾種有效的樣本量的確定公式或有效算法。

1 數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)與概率模型

假設(shè)i＝0表示使用Cefaclor的治療組，i＝1表示使用Amoxicillin的治療組。假設(shè)（i＝0，1；q＝1，2）表示個(gè)體接受第i種治療后，有h只耳朵被完全治愈的患者的個(gè)數(shù)。當(dāng)q＝1時(shí)，代表單邊數(shù)據(jù)，此時(shí)h＝0，1；當(dāng)q＝2時(shí)，代表雙邊數(shù)據(jù)，此時(shí)h＝0，1，2代表其相應(yīng)的概率。單雙邊混合試驗(yàn)設(shè)計(jì)下的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)如表2所示。

表2 單雙邊混合試驗(yàn)數(shù)據(jù)的觀測(cè)頻數(shù)及相應(yīng)的概率

其中，R是用來(lái)衡量患者2只耳朵相關(guān)性的指標(biāo)。顯然，當(dāng)R＝1時(shí)，表示2只耳朵完全獨(dú)立，即1只耳朵治愈與另外1只耳朵治愈情況完全無(wú)關(guān)?；谝陨霞僭O(shè)，易得到：

令Δ表示2種藥物治療的治愈率之差，即Δ＝λ0－λ1。因此，在此模型下，對(duì)于觀測(cè)頻數(shù)m＝的對(duì)數(shù)似然函數(shù)為：

式中：C是1個(gè)常數(shù)。本文所感興趣的參數(shù)是Δ，λ1和R是當(dāng)前問(wèn)題的討厭參數(shù)。

2 樣本量的確定

2.1 基于非限制性極大似然估計(jì)的Wald置信區(qū)間的樣本量

因此，Δ的100（1－α）%置信區(qū)間為

式中：zα／2是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的上α／2分位數(shù)。簡(jiǎn)單計(jì)算可以得到Δ的100（1－α）%置信區(qū)間寬度控制在2ω內(nèi)的樣本量為

2.2 基于限制性極大似然估計(jì)的Wald置信區(qū)間、Score置信區(qū)間和似然比置信區(qū)間的樣本量

2.2.1 基于限制性極大似然估計(jì)的Wald統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間

在給定的原假設(shè)Δ＝Δ0下，λ1和R的限制性極大似然估計(jì)和可以通過(guò)如下的方程組求得：

這個(gè)方程組是沒(méi)有顯示解的，因此可以通過(guò)一種迭代的方法（如Fisher-Score迭代）求解。的方差中的參數(shù)可以使用其限制性極大似然估計(jì)，從而得到的方差的估計(jì)為：

此方程沒(méi)有顯示解，可通過(guò)迭代法求出此方程的解。

2.2.2 基于Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間

在Rosner模型下，假設(shè)檢驗(yàn)H0∶Δ＝Δ0的Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為：

下限和上限分別是方程Ts（Δ）＝zα／2和Ts（Δ）＝－zα／2的解。

2.2.3 基于似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間

當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，Rosner模型下，對(duì)于假設(shè)檢驗(yàn)H0∶Δ＝Δ0的似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為：

在大樣本下Tl服從自由度為1的卡方分布。因此，基于似然比統(tǒng)計(jì)量關(guān)于Δ的100（1－α）%置信區(qū)間上下限可通過(guò)迭代方法求解關(guān)于Δ的方程得到：

2.2.4 樣本量的數(shù)值解法

由于基于限制性極大似然估計(jì)的Wald檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間都沒(méi)有顯表達(dá)式，因而本文采用如下的近似算法來(lái)計(jì)算區(qū)間寬度控制在2ω內(nèi)的樣本量：

步驟1給定m＋1、R、λ1、Δ、κ和s的值，產(chǎn)生K組樣本其中服從二項(xiàng)分布服從三項(xiàng)分布

步驟2基于步驟1產(chǎn)生的隨機(jī)樣本，分別通過(guò)式（9）（11）（13）得到Δ的100（1－α）%置信區(qū)間，從而得到在樣本量m＋1下Δ的經(jīng)驗(yàn)區(qū)間寬度，記為c*（m＋1）。

步驟3如果c*（m＋1）大于（小于）2ω，則增大（減小）m＋1的值，重復(fù)步驟1、2，直到區(qū)間寬度c*（m＋1）非常接近于給定的區(qū)間寬度2ω，即滿足min｛m＋1：｜c(diǎn)*（m＋1）－2ω≤0.001｝的m＋1即為所求的樣本量。

通過(guò)以上算法獲得的基于限制性極大似然估計(jì)的Wald、Score和似然比置信區(qū)間的樣本量分別記為Nw2，Ns和Nl。

3 模擬研究

為了檢驗(yàn)所提出方法的準(zhǔn)確性，考慮參數(shù)設(shè)置：Δ＝－0.1，0.0，0.1；λ1＝0.3，0.5；R＝1.0，1.2以及κ＝1.0，1.2，s＝0.5，1.0；置信水平為1－α＝0.95，置信區(qū)間寬度的一半控制在ω＝0.05，0.1下的樣本量的確定。通過(guò)式（6）和樣本量的數(shù)值算法，可得到近似的樣本量Nw1、Nw2、Ns和Nl，為了考察樣本量公式的準(zhǔn)確性，基于估計(jì)的樣本量，隨機(jī)模擬計(jì)算了各種置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率（ECP）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度（ECW），結(jié)果見表3～6。

表3 置信區(qū)間寬度控制在2ω下的近似樣本量、經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率和區(qū)間寬度（κ＝1.0，s＝0.5）

模擬研究表明：

1）基于Wald置信區(qū)間、Score置信區(qū)間和似然比置信區(qū)間確定的樣本量都很準(zhǔn)確，因?yàn)樵诠烙?jì)的樣本量下，各種置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率接近于事先給定的置信水平，且半?yún)^(qū)間寬度也很接近預(yù)先設(shè)定的寬度ω。

2）在文中所提出的4種方法中，基于似然比置信區(qū)間得到的樣本量是最大的，基于非限制性極大似然估計(jì)的Wald置信區(qū)間得到的樣本量是最小的，基于限制性極大似然估計(jì)的Wald置信區(qū)間和基于Score置信區(qū)間所得到的樣本量差別不大。

3）隨著Δ、λ1、R的增大，要使95%的置信區(qū)間寬度控制在2ω以內(nèi)，所需要的樣本量就越大。

表4 置信區(qū)間寬度控制在2ω下的近似樣本量、經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率和區(qū)間寬度（κ＝1.0，s＝1.0）

續(xù)表（表4）

表5 置信區(qū)間寬度控制在2ω下的近似樣本量、經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率和區(qū)間寬度（κ＝1.2，s＝0.5）

表6 置信區(qū)間寬度控制在2ω下的近似樣本量、經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率和區(qū)間寬度（κ＝1.2，s＝1.0）

4 實(shí)例研究

對(duì)于表1中的兒童中耳炎數(shù)據(jù)，采用所提出的方法研究樣本量。從表1的數(shù)據(jù)易知：＝－0.203 7，＝0.537，R＾＝1.517 1。因此，可認(rèn)為此數(shù)據(jù)是高度組內(nèi)相關(guān)的。假設(shè)κ＝1.0，s＝0.5，當(dāng)ω＝0.05時(shí)，利用提出的方法，可得到基于非限制性極大似然估計(jì)的Wald、限制性極大似然估計(jì)的Wald、Score和似然比置信區(qū)間確定的樣本量（m＋1）分別為：587、588、577、736。它們所對(duì)應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率（經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度）分別為：95.45（0.099 9）、95.20（0.099 7）、94.80（0.090 1）、96.60（0.090 0）。當(dāng)ω＝0.1時(shí)、基于非限制性極大似然估計(jì)的Wald、限制性極大似然估計(jì)的Wald、Score和似然比置信區(qū)間方法確定的樣本量（m＋1）分別為：147、157、137、169。它們所對(duì)應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率（經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度）分別為：94.60（0.198 6）、94.35（0.192 1）、94.95（0.184 8）、96.95（0.191 9）。

5 結(jié)論

基于單雙邊混合試驗(yàn)設(shè)計(jì)下治愈率之差，考慮了基于2種Wald型置信區(qū)間、Score置信區(qū)間和似然比置信區(qū)間的寬度控制在給定長(zhǎng)度內(nèi)的樣本量計(jì)算公式和近似樣本量的數(shù)值算法。通過(guò)研究表明：

1）基于Wald置信區(qū)間、Score置信區(qū)間和似然比置信區(qū)間所得到的近似樣本量的置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率與給定的置信水平十分接近，且區(qū)間寬度也很接近設(shè)定的寬度，因此在實(shí)際中這4種方法應(yīng)被推薦使用。

2）所需樣本的大小與參數(shù)取值有關(guān)，參數(shù)Δ、λ1、R的值越大，所需要的樣本量就越大。綜上所述，文中提出的樣本量的估計(jì)公式和數(shù)值算法都是有效的。

附錄：

在Rosner模型下，檢驗(yàn)H0′：Δ＝Δ0的Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為：

其中：

且