不同濃度阿托品在兒童近視控制中的作用

蔡劍茹，李俊杰，熊遙佳，龔燁珣，孫志敏

(南通大學第二附屬醫(yī)院眼科，南通 226001)

目前兒童和青少年近視不僅發(fā)病年齡提前，而且發(fā)病率呈日漸上升的趨勢，已成為嚴重影響民眾健康及生活質(zhì)量的公共問題并引起國家教育部和衛(wèi)生部的高度重視。據(jù)預測到2050 年，世界上近一半的人會成為近視患者，而10%的人會成為高度近視[1]。近視，尤其是高度近視會導致一系列眼部并發(fā)癥，因此尋找有效且簡便控制近視進展的方法成為當務之急。阿托品是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學驗證能有效控制近視進展的藥物。目前市售的1%阿托品眼用凝膠會產(chǎn)生瞳孔擴大、畏光、視物模糊等不良反應，故限制了其臨床應用。本研究希望通過為期兩年的前瞻性研究能了解不同濃度阿托品對近視進展控制的作用及其對瞳孔直徑、近距離閱讀等的影響，為其臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016 年7 月—2017 年2 月在南通大學第二附屬醫(yī)院就診的符合納入標準且確診為近視的患者320 例，隨機分為1%阿托品眼用凝膠組、0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對照組，每組80 例(表1)。各組間年齡、性別、屈光度(等效球鏡)、瞳孔大小等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究征得患者家長同意并簽署知情同意書，且經(jīng)南通大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

表1 各組基本資料比較(n,)

表1 各組基本資料比較(n,)

1.1.1 納入標準 (1)符合近視性屈光不正的診斷；(2)年齡6～12 歲，性別不限；(3)積極配合本研究；(4)具有正常語言溝通交流能力，并能配合治療；(5)無眼病急性炎癥，圓錐角膜等眼部疾?。?6)無阿托品過敏。

1.1.2 排除標準 (1)年齡：<6 歲和>12 歲；(2)屈光度(等效球鏡)<1 D 和>6 D；(3)合并心肺等功能不全；(4)遺傳性近視；(5)合并眼部外傷、斜視、眼部手術史者；(6)嚴重內(nèi)翻倒睫、角結(jié)膜過敏、感染等患者；(7)正參與其他研究者。

1.2 設備及試劑

1.2.1 檢查設備 視力表：標準對數(shù)視力表(衡水鑫鴻醫(yī)療器械有限公司)；驗光儀：KR-800 電腦角膜驗光儀(日本拓普康公司)；檢影儀：YZ24 帶狀檢影鏡(蘇州六六視覺科技股份有限公司)。

1.2.2 藥物及配置方法 1%阿托品眼用凝膠(沈陽興齊眼藥股份有限公司)；0.025%阿托品滴眼液配制方法：在4.75 mL 玻璃酸鈉滴眼液[參天制藥(中國)有限公司]中加入0.25 mL 的(1 mL∶5 mg)硫酸阿托品注射液(安徽長江藥業(yè)有限公司)；0.01%阿托品滴眼液配制方法：在4 mL 玻璃酸鈉滴眼液中加入1 mL 的(1 mL∶0.5 mg)硫酸阿托品注射液。

1.3 治療方法 所有近視患兒均予驗配框架眼鏡矯正。1%阿托品眼用凝膠組每晚點眼1 次，點藥后雙手按壓淚囊區(qū)5 min，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組與空白對照組每天點眼2 次，點藥后雙手按壓淚囊區(qū)5 min。空白對照組僅予玻璃酸鈉滴眼液點眼。所有患兒均3 個月復查1 次，發(fā)現(xiàn)有斜視、融合功能不足者終止試驗。

1.4 檢查方法 所有兒童首次驗光均使用1%阿托品眼用凝膠點眼，每日3 次，連續(xù)3 d 后檢影驗光，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對照組3 周后復驗，記錄結(jié)果。3 個月后復查，若戴鏡視力下降，1%阿托品眼用凝膠組直接檢影驗光，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對照組則予復方托吡卡胺滴眼液點眼4 次后檢影驗光，次日復驗記錄結(jié)果，隨訪2 年。

1.5 臨床觀察指標 觀察并記錄4 組患兒治療前后遠視力檢查、屈光度、瞳孔大小、眼壓，及患者主觀癥狀：是否存在閱讀困難、畏光等。

1.6 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，組間比較采用單因素方差分析，以表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

治療前4 組間屈光度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，3 組不同濃度的阿托品分別與空白對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)。1%阿托品眼用凝膠組治療后有明顯畏光、閱讀困難等不適主訴，66例患兒能使用近視眼鏡解決閱讀困難問題，出行佩戴遮陽帽、太陽眼鏡或遮陽傘等工具緩解不適癥狀，因無法忍受畏光12 例和過敏性結(jié)膜炎2 例自行退出研究。0.025%阿托品眼液組治療后58 例患兒有畏光主訴，但借助遮陽工具后可緩解不適癥狀，但亦有12例因畏光等不適癥狀而自行退出本研究。0.01%阿托品眼液組治療后基本無畏光主訴，僅1 例患兒瞳孔直徑達7 mm，并伴有明顯畏光癥狀而自行終止用藥退出研究?？瞻讓φ战M失訪4 例。用藥后瞳孔直徑各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)；治療前后屈光度改變除0.025%阿托品眼液組與0.01%阿托品眼液組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.879)外，余各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表2。

表2 用藥后2 年各組間指標比較()

表2 用藥后2 年各組間指標比較()

3 討 論

近年來隨著電子產(chǎn)品的普及，兒童戶外活動減少，兒童近視的發(fā)病率逐年升高[2]。尋找簡便有效控制近視進展的方法成為現(xiàn)階段的當務之急。目前主要有兩種控制近視發(fā)展的方法：角膜塑形鏡和藥物治療。角膜塑形鏡利用特殊的逆幾何原理，減少周邊視網(wǎng)膜遠視性離焦，延緩眼軸增長，從而有效控制近視的發(fā)展[3-4]。但是鏡片價格較框架眼鏡貴，護理和隨訪要求也較高，臨床大規(guī)模使用受到一定限制。

阿托品是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學驗證能控制近視發(fā)展的藥物。阿托品是一種非選擇性M-受體阻斷藥，與乙酰膽堿競爭M 膽堿受體，但不產(chǎn)生激動受體的作用，故拮抗了乙酰膽堿的作用。它是強效的睫狀肌麻痹劑，具有調(diào)節(jié)麻痹和散大瞳孔的作用。阿托品的臨床應用可追溯到上世紀20 年代，起初人們認為其機制在于抑制睫狀肌的過度調(diào)節(jié)，后來去除睫狀神經(jīng)節(jié)的小雞模型中，阿托品依然有控制近視的效果，而小雞的睫狀肌受體為煙堿N 受體，進而推測其作用機制為非睫狀肌依賴的、直接作用在視網(wǎng)膜、脈絡膜或鞏膜上，通過拮抗M 膽堿受體而發(fā)揮作用[5]。

1%的阿托品具有明顯的調(diào)節(jié)麻痹和散大瞳孔作用，其產(chǎn)生的閱讀困難和畏光等不適癥狀明顯限制其在臨床中的應用。許多學者[6-7]開始尋找能有效控制近視進展但不良反應相對較小的低濃度阿托品眼液。本研究發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品對視近的調(diào)節(jié)和瞳孔的影響較小，僅1 例患兒因滴用后瞳孔直徑散大到7 mm 產(chǎn)生畏光癥狀而退出本研究。因其對閱讀和書寫基本沒有影響兒童較易接受。0.025%阿托品雖然對近距離閱讀及書寫不會產(chǎn)生嚴重影響，但會發(fā)生瞳孔散大，有明顯畏光癥狀，故12 例自行退出。使用1%阿托品的兒童瞳孔均擴大，有明顯畏光的癥狀，12 例患兒退出本研究。其他患兒經(jīng)正確指導，在堅持使用3～6 個月后，大多數(shù)能夠耐受。阿托品還可能出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎[8]，引起青光眼，不過發(fā)病率低于1/2 000[9]。本研究中沒有發(fā)現(xiàn)青光眼的發(fā)生，但是有2 例因發(fā)生過敏性結(jié)膜炎而退出。在隨訪過程中，沒有發(fā)現(xiàn)患兒有嚴重的角膜問題。目前有研究[10]指出，0.312 5 g/L 阿托品對人角膜內(nèi)皮細胞存在細胞毒性作用。提示在未來的研究中需要關注角膜內(nèi)皮毒性的問題。在目前的文獻及隨訪過程中未見1%阿托品散瞳后出現(xiàn)視網(wǎng)膜光損傷，也未發(fā)現(xiàn)與干眼有關聯(lián)的表現(xiàn)。

本研究結(jié)果表明，1%、0.025%和0.01%阿托品對于近視的控制均有一定的療效，雖然0.01%、0.025%阿托品與1%阿托品相比兒童及父母更易接受，但1%阿托品對于近視發(fā)展的控制效果更好一些。

在使用安慰劑的患兒中有4 例因近視增長而自行終止隨訪治療，退出本研究。但其中23 例使用安慰劑患兒近視的發(fā)展得到了控制或發(fā)展速度較慢，考慮可能和定期隨訪有關。在隨訪過程中會詢問兒童的用眼情況以及戶外活動時間，對于在隨訪中發(fā)現(xiàn)近視有進展的兒童會更加關注到兒童看書寫作業(yè)時的坐姿，減少使用手機、平板電腦等電子產(chǎn)品，同時增加戶外活動的時間，對兒童的近視發(fā)展也起到了一定的控制作用。

綜上所述，目前使用1%阿托品眼用凝膠是控制近視進展更為安全有效的手段，但如患兒不能耐受也可選擇0.01%的阿托品滴眼液。同時定期復查對控制兒童近視的進展也能起到一定的作用。