中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

涂世偉 陳龍菊

【摘 要】 糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿?。―iabetes mellitus，DM）最常見的并發(fā)癥，是糖尿病晚期的主要并發(fā)癥，死亡率高，預(yù)后差。文章檢索近五年中醫(yī)藥診療DPN的文獻(xiàn)，從DPN的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證論治、中醫(yī)藥治療方面進(jìn)行探討，總結(jié)中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展，以期為中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變;中醫(yī)藥;病因病機(jī);治療

【中圖分類號】R587.2?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）10-0073-04

The Advances in Research on Traditional Chinese Medicine Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

TU Shiwei CHEN Longju*

1. Health Science Center， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China;

2.Hubei Provincial Key Lab of Occurrencce and Intervention of Rheumatic Diseases，Enshi 44500， China

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is the most common complication of diabetes （diabetes mellitus， DM）. It is a major complication of late diabetes， with high mortality and poor prognosis. In this paper， the literatures on the treatment of DPN by traditional Chinese medicine in recent years were searched， and the research progress on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine was summarized from the perspective of TCM etiology， pathogenesis and syndrome differentiation of DPN， so as to lay a theoretical foundation for the related research on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine.

Keywords：Diabetic Peripheral Neuropathy; Traditional Chinese Medicine; Etiology and Pathogenesis; Treatment

糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變（DPN）是當(dāng)今神經(jīng)病變常見原因之一，糖尿病病程長短與DPN患病率呈正相關(guān)。以肢體襪套樣感覺缺失，肢體鈍、刺痛或燒灼樣痛晚上加重，腱反射減退或消失等為主要癥狀;嚴(yán)重者可能因?yàn)樽悴康臐円l(fā)壞疽，進(jìn)而截肢[1]。 據(jù)世衛(wèi)組織預(yù)測，預(yù)計(jì)到2030年，全球范圍內(nèi)大約有3.6億糖尿病患者，其中約一半以上可能出現(xiàn)DPN癥狀。 DPN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前普遍認(rèn)為與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)細(xì)胞受損、高糖、氧化應(yīng)激、炎癥等相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DPN主要集中在疼痛治療和預(yù)防足部潰瘍，以延緩病程進(jìn)一步發(fā)展（截肢、死亡）[2]，但長期服藥易造成肝腎損傷、用藥成本高、且不能針對治療多種并發(fā)癥。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù) DPN的臨床表現(xiàn)，認(rèn)為其屬于“消渴脈痹”“痹癥”等范疇，本病因?yàn)椤氨咎摌?biāo)實(shí)”，又因虛致瘀，虛瘀相兼。中醫(yī)學(xué)辨證論治后以內(nèi)治或外治法治療本病均取得較好效果，并在基礎(chǔ)研究中得到證實(shí)。本文探討DPN的中醫(yī)病機(jī)及辨證，以近年中醫(yī)或中藥的方法治療DPN的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)研究提供部分參考。

1 中醫(yī)學(xué)對DPN的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中沒有明確的DPN概念的描述，根據(jù)該病“麻、痛、涼、痿”等癥候特點(diǎn)，將之歸于“消渴脈痹”“消渴”“痹證”“痿證”等范疇。金《蘭室秘藏》便有消渴病人“上下齒皆麻，舌根強(qiáng)硬，腫痛、四肢痿弱，前陰如冰。”的記載?！澳[痛”“痿弱”即是對本病臨床表現(xiàn)的描述?！端貑枴け哉摗吩疲骸氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒，故具此五者，則不痛也。凡痹之類，逢寒則蟲，逢熱則縱?！薄秲?nèi)經(jīng)》云：“五臟皆柔弱，善病消癉”，提綱挈領(lǐng)地指出消渴病的病機(jī)乃本虛標(biāo)實(shí)，其中陰虛為本，燥熱為標(biāo)。消渴患者陰虛燥熱煎灼日久，久病入絡(luò)，瘀阻脈絡(luò)。

呂仁和[3]提出DPN病機(jī)為消渴日久致氣陰兩傷、脈絡(luò)失養(yǎng)或痹阻。久之以致肢痛發(fā)麻，甚則發(fā)而為痿。張露[4]認(rèn)為DPN的病機(jī)是不斷演化的，疾病初起以陰虛或氣虛夾瘀為主，隨著病程發(fā)展，最終導(dǎo)致為陰陽俱損夾瘀?？凳啦诺萚5]認(rèn)為DPN病機(jī)可歸為兩方面：“一為熱灼津液而成瘀;另一方面燥熱傷津煉結(jié)為痰， 痰瘀互結(jié)而致病?！敝x春光教授[6]認(rèn)為DPN患者大多年齡偏高且病程長，多為虛實(shí)夾雜，其病機(jī)為臟腑虧損、營衛(wèi)失用，腠理無衛(wèi)氣煦養(yǎng)而不溫，風(fēng)寒濕等外邪內(nèi)犯而為痹;營血內(nèi)聚化生痰瘀之有形實(shí)邪，內(nèi)外合邪發(fā)為消渴痹證。仝小林教授[7]認(rèn)為DPN患者四肢冰涼及疼痛，證屬涼燥，或因陽虛而冰伏于內(nèi)，陽氣氣化之力弱，則水凝而不化，津液不濡養(yǎng)肌膚腠理所致，可見皮膚燥而多屑、皸裂、四肢清厥，其病機(jī)是寒濕盛于內(nèi)，陽不化陰。陳海燕等[8]提出肝脾腎等臟虧虛、痰瘀交阻為其病機(jī)。裴瑞霞醫(yī)師[9]認(rèn)為本病與肝臟密切相關(guān)，病機(jī)上屬虛實(shí)錯雜，以陰血虧虛為本，氣滯、瘀、血熱、痰濕等為標(biāo)，病位在腠理肌膚，主要病變在肝，與肺、脾、胃、腎密切相關(guān)。

綜上，盡管各醫(yī)家對本病的病機(jī)認(rèn)識不盡相同，或責(zé)之痰瘀，或責(zé)之陰陽營衛(wèi)等，但總不離“本虛標(biāo)實(shí)”，可知DPN發(fā)病的基本病機(jī)為正虛而邪盛。

2 中藥復(fù)方辨證施治DPN的研究

DPN證型不同，宜采取不同的治療方法，眾多醫(yī)家在對DPN充分辨證的基礎(chǔ)上，通過經(jīng)方、自擬方和成方配合其他療法治療方面均取得顯著效果。其中，采用經(jīng)方治療的黃平教授[10]認(rèn)為DPN與《金匱要略》中記載“血痹”的癥象相符，將此病辨為氣虛血瘀、營衛(wèi)不和，治以益氣、和血、通痹之黃芪桂枝五物湯，黃芪生氣血，桂枝除痹，芍桂配伍可調(diào)營衛(wèi)、利氣血，生姜溫散， 大棗補(bǔ)益氣血調(diào)和諸藥，諸藥合用可明顯改善 DPN四肢麻痛、不溫痿軟等癥狀。提倡經(jīng)方加減合自擬方治療的徐春娜等[11]認(rèn)為該病多因消渴病不治，正氣傷而絡(luò)脈損，臨床上利用扶正祛瘀通絡(luò)湯益氣扶正、活血祛瘀通絡(luò)，可使患者癥狀好轉(zhuǎn)，并可提高正中和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。張學(xué)力[12]認(rèn)為DPN患者大多為寒凝血瘀，用扶陽通絡(luò)湯溫陽祛瘀通絡(luò)，扶陽通絡(luò)湯為白術(shù)附子合當(dāng)歸四逆湯加減方。方中附子可溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛;忍冬藤可祛風(fēng)寒、通絡(luò)痛;白術(shù)、當(dāng)歸行氣活血祛瘀;炙甘草調(diào)和諸藥，通過臨床觀察證實(shí)此方用于治療DPN寒凝血瘀證療效顯著，可提高DPN患者的胰島素樣生長因子-1表達(dá)，減輕神經(jīng)病變癥狀。采用成方配合其他療法治療的吳美娟等[13]認(rèn)為，DPN應(yīng)辨為血虛寒凝、絡(luò)瘀，其治則應(yīng)以溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈為主，以甲鈷胺為對照組，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加當(dāng)歸四逆湯治療，4周后，與對照組相比，觀察組更能緩解 DPN患者臨床癥狀、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度;降低糖基化終產(chǎn)物水平;療效顯著且安全，有效率為89.7%（35/39）高于對照組的71.8%（28/39）（P<0.05） ?？傊骷覍PN病機(jī)的描述無不與血瘀、絡(luò)痹相關(guān)，辨證雖有差異，但總原則皆為“通絡(luò)除痹”，提示中醫(yī)學(xué)對于DPN的辨證，應(yīng)以痹為基本，結(jié)合其他相關(guān)癥狀，如寒盛則加以辛溫之藥、陽虛則扶陽、營衛(wèi)不和則調(diào)之、氣血虛衰則補(bǔ)之，對癥加減改善癥狀，延緩病程。

3 中藥提取物治療DPN現(xiàn)狀

單味中藥及其提取物具備純度高、可控性強(qiáng)、生產(chǎn)周期短、可復(fù)制性強(qiáng)等特點(diǎn)，并且具有多靶向性的優(yōu)勢，目前基礎(chǔ)研究中治療DPN的中藥及其提取物包括黃連素、葛根素、銀杏提取物、桑葉提取物等。

3.1 黃連素 黃連素（Berberine，BBR） 又稱小檗堿，是從黃連、黃柏等植物中提取的生物堿。黃連是清熱燥濕解毒的藥物，但在《名醫(yī)別錄》《肘后方》《本草綱目》中皆有黃連治消渴的記載，治消渴的成方，大多有黃連。Zan Y等[14]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃連中的小檗堿可改善實(shí)驗(yàn)鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，提高機(jī)械性痛覺和熱痛覺過敏閾值增加，同時可抑制高糖所致炎癥反應(yīng)可能激活的蛋白激酶Cε（Protein kinase C，PKCε）和瞬時受體電位通道香草醛亞型-1（Transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1）的表達(dá)，減少腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）的表達(dá)，提示黃連提取物治療DPN的可能性，其作用途徑或與抑制炎癥和通過阻斷PKC通路來抑制TRPV 1的激活有關(guān)。Zhang Q[15]等認(rèn)為黃連素可改善DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解患者冷熱痛等敏感癥狀;此外黃連素能降低DM病人AR的活性，改善神經(jīng)病變的各項(xiàng)指標(biāo);黃連素可增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力，緩解糖尿病神經(jīng)病變進(jìn)程，并可逆轉(zhuǎn)高糖導(dǎo)致神經(jīng)元損傷引起及脊髓形態(tài)學(xué)病理改變。針對DPN模型大鼠血清及坐骨神經(jīng)中表達(dá)的細(xì)胞因子 TNF-α，白細(xì)胞色素1β（Interleukin 1 β，IL-1β）超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive proteinhs-CRP，hs-CRP）等， 黃連素也有很好的抑制作用。由此可見黃連素不僅對高血糖條件下的神經(jīng)元存在保護(hù)作用，還對其他原因損傷的神經(jīng)元存在修復(fù)作用。

3.2 葛根素 葛根是野葛的干燥根，馬世玉等[16]以清代醫(yī)書《證治匯補(bǔ)》所載的黃芪葛根湯治療2型糖尿病以及胰島素抵抗（Insulin resistance，IR），發(fā)現(xiàn)此方可降低血糖相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及胰島素抵抗。葛根素（Puerarin，Pue）是從葛根中分離出來的。葛根素對中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)均有很好的保護(hù)作用，葛根素也可通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有著重要的治療作用，其作用機(jī)制可能是通過抑制NF-κB/ERK/JNK相關(guān)信號通路，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮核酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）COX-2、TNF-α和IL-6等炎癥介質(zhì)，抑制神經(jīng)元炎癥反應(yīng)[17]，王凌霄等[18]通過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)葛根素注射液治療DPN的療效及對肌電圖、血液流變學(xué)的影響。治療后患者正中和腓總神經(jīng)的感覺與運(yùn)動傳導(dǎo)敏感性提高，且觀察組高于對照組（P<0.01），得出結(jié)論葛根素治療DPN可有效緩解患者臨床癥狀，改善其血液流變學(xué)及肌電圖，臨床療效好于單用西藥。

3.3 銀杏葉提取物 銀杏葉中具有黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物等，焦克平等[19]通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在DPN一般治療的基礎(chǔ)上加銀杏葉提取物進(jìn)行治療后可明顯改善DPN臨床癥狀、血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率）、正中及腓總神經(jīng)運(yùn)動和感覺傳導(dǎo)速度，觀察組總有效率為93.55%，對照組為72.73%。屈丹等[20]通過臨床觀察得出結(jié)論，銀杏葉提取物配合抗氧化劑α-硫辛酸治療DPN，可明顯改善DPN患者刺痛麻木的癥狀，前后脛及腓總神經(jīng)的神經(jīng)功能明顯恢復(fù)，TSS評分改善。

3.4 桑枝提取物 桑枝是薔薇科桑樹的枝、葉的總稱。桑葉提取物（Cortex mori radicis extract CMR）治療可降低DM大鼠血糖水平;改善STZ誘導(dǎo)的DPN大鼠神經(jīng)功能;逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglia DRG）神經(jīng)元尼氏體丟失;誘導(dǎo)糖尿病大鼠DRG神經(jīng)元突起生長;上調(diào)瞬時受體電位典范通道1（Transient receptor potential canonical channel 1 TRPC1）和抑制Ca2+糖尿病大鼠DRG神經(jīng)元的內(nèi)流，CMR對糖尿病大鼠突起生長的促進(jìn)作用，可能與PI3K/AKT信號的激活有關(guān)[21]。

4 中醫(yī)外治法治療DPN的研究

中醫(yī)對于DPN的治療除了中藥以外，同樣也有采取針刺、穴位貼敷等治療手段予以治療的案例，并取得了良好的療效。周紫炫等[22.]以點(diǎn)刺或叩刺療法放血治療DPN，選穴以循經(jīng)、局部、循經(jīng)及局部結(jié)合取穴和其他取穴為原則，可祛瘀生新，增進(jìn)局部微循環(huán)，修復(fù)神經(jīng)功能，最終改善DPN的臨床癥狀。周藝等[23]通過自制糖痹貼（川芎、當(dāng)歸、紅花、桂枝、細(xì)辛、透骨草、冰片）在穴位上貼敷治療DPN，對照組常規(guī)西藥加靜注甲鈷胺，治療組加用糖痹貼，結(jié)果顯示治療組總有效率、中醫(yī)證候積分（麻木、乏力、畏寒） 、 TCSS評分（Toronto clinical scoring system， TCSS）高于對照組 （P<0.05） ;此外與對照組相比，治療組可明顯改善神經(jīng)傳導(dǎo) （P<0.05）。結(jié)論：DPN以虛為本，以瘀為標(biāo)， 刺血療法有去瘀生血、改善局部微循環(huán)及組織缺氧狀態(tài)。Li J等人[24]通過動物實(shí)驗(yàn)探討艾灸治療DPN的作用機(jī)制，選穴（關(guān)元、足三里、胰俞），治療后檢測神經(jīng)傳導(dǎo);檢測血清中炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的水平，坐骨神經(jīng)中NF-κB、Nrf2的蛋白表達(dá)，結(jié)果大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)改善，髓鞘和軸突損傷減輕，抑制了NF-κB及IL-1β、IL-6、IL-8等白細(xì)胞介素的合成和分泌，提高了神經(jīng)生長因子在坐骨神經(jīng)中的表達(dá)，從理論方面證實(shí)了中醫(yī)艾灸治療DPN的可行性。中醫(yī)外治法治療DPN除常規(guī)的針灸療法外，中藥熏洗[25]、中藥外敷[26]等也被廣泛運(yùn)用于臨床，皆取得了良好的效果。

5 結(jié)語

隨著對DPN研究的不斷深化，諸多損傷機(jī)制得以證實(shí)，包括血糖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，而在眾多基礎(chǔ)研究中，中醫(yī)藥具有多靶向、療效確切、無顯著毒副作用等特點(diǎn)，呈現(xiàn)自身獨(dú)特的優(yōu)勢。目前，在對中醫(yī)藥治療DPN機(jī)制拓展的基礎(chǔ)上，亦需強(qiáng)化給藥方式、精準(zhǔn)化等方面的研究，從而增強(qiáng)中醫(yī)藥療效而規(guī)避毒副作用。

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（收稿日期：2020-11-03 編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：湖北民族大學(xué)博士啟動金項(xiàng)目（MY2018B026）。

作者簡介：涂世偉（1993-），男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治糖尿病并發(fā)癥的機(jī)制研究。E-mail：tsw0375@163.com

通信作者：陳龍菊（1973-），女，漢族，博士，教授，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治周圍神經(jīng)損傷的機(jī)制研究。E-mail：1997029@hbmy.edu.cn