氨溴索聯(lián)合多巴胺治療新生兒感染性肺炎的療效評(píng)價(jià)

楊 寧，紀(jì)校敏，羅麗平

（1.德州市人民醫(yī)院新生兒科，德州 253000；2.寧津縣人民醫(yī)院兒內(nèi)科，寧津 253000）

新生兒感染性肺炎（neonatal infectious pneumonia，NIP）是指發(fā)生于新生兒分娩過(guò)程中或新生兒期的感染性肺炎，是新生兒人群最常見(jiàn)的感染性疾病和導(dǎo)致新生兒死亡的重要感染性疾病，也是5歲以下兒童死亡的首要原因［1］。由于NIP的發(fā)生和進(jìn)展具有特殊的病理生理機(jī)制，患兒的免疫狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、病原微生物分布、疾病轉(zhuǎn)歸均異于成人感染性肺炎［2］，因而臨床診斷和治療難度較高，患兒的預(yù)后也較差。目前，臨床上針對(duì)NIP的常規(guī)治療以抗感染治療、吸氧、補(bǔ)液、排痰等對(duì)癥支持治療為主，但總體效果不盡人意，故多種藥物被聯(lián)合應(yīng)用于NIP的治療，均取得了一定的進(jìn)展［3］。氨溴索是臨床上最常用的祛痰劑，在近年來(lái)NIP的臨床治療中得到了廣泛的應(yīng)用，不僅能夠發(fā)揮祛痰作用，還可促進(jìn)患兒的血?dú)庵笜?biāo)、肺功能恢復(fù)，而且具有良好的抗炎作用［4］。然而，臨床工作者發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用氨溴索治療NIP仍然無(wú)法達(dá)到預(yù)期的療效［5］，有部分研究者提出了氨溴索聯(lián)合多巴胺的治療方案，也取得了一定進(jìn)展［6］，但這些評(píng)價(jià)研究?jī)H對(duì)患兒的主要臨床癥狀消失時(shí)間和炎癥反應(yīng)程度進(jìn)行了評(píng)價(jià)。NIP患兒在肺部感染的同時(shí)常合出現(xiàn)心肌損害和凝血功能紊亂，這些病理變化在NIP進(jìn)展的病理機(jī)制中扮演著重要的角色，故針對(duì)氨溴索聯(lián)合多巴胺方案對(duì)患兒心肌酶指標(biāo)和血小板參數(shù)指標(biāo)的影響進(jìn)行觀察和分析，對(duì)于全面評(píng)價(jià)治療效果、探討藥物作用機(jī)制具有十分重要意義，但相關(guān)研究缺乏，基于這一研究現(xiàn)狀，本文采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法針對(duì)氨溴索聯(lián)合多巴胺治療NIP的療效進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年1月～2019年1月在醫(yī)院新生兒科住院治療、符合研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的202例NIP患兒作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組各101例。所有患兒父母均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)所有患兒均符合人民衛(wèi)生出版社出版的《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中的NIP診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，患兒均有流涕、咳嗽、呼吸困難、口唇發(fā)紺、嗆奶、吃奶差、吐奶等癥狀，肺部聽(tīng)診可聞及雙肺呼吸音低，部分患兒伴有發(fā)熱，肺部聽(tīng)診可聞及干濕啰音，實(shí)驗(yàn)室標(biāo)查可見(jiàn)血?dú)?、血常?guī)、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)異常，肺部X紙檢查可見(jiàn)炎性病變病灶，部分患兒的痰培養(yǎng)及呼吸道病原檢查可檢出病原菌。所有患兒均為1～28日齡，臨床資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)合并口唇或呼吸道畸形、先天性免疫缺陷、新生兒窒息、缺血缺氧性腦病、重要器官先天性畸形或缺如、顱內(nèi)出血的患者。

1.2 治療方法兩組患兒入院后均給予抗感染、吸氧、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)給予定期拍背翻身、清理口腔及鼻腔分泌物等對(duì)癥護(hù)理措施。對(duì)照組患兒在常規(guī)療法基礎(chǔ)上給予鹽酸氨溴索（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20051604，規(guī)格為2mL：15mg）靜脈滴注，用法為將1mL（7.5mg）鹽酸氨溴索注射液加入50mL的5%葡萄糖溶液進(jìn)行靜脈滴注，每日2次。研究組患兒在對(duì)照組療法基礎(chǔ)上加用鹽酸多巴胺（亞邦醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H32023366，規(guī)格為2mL：20mg）靜脈滴注，每日用量為每千克體重2～5g，用法為加入鹽酸氨溴索溶液同時(shí)進(jìn)行靜脈滴注。兩組患者均連續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo)觀察對(duì)兩組患兒的呼吸困難緩解時(shí)間、喘息消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間進(jìn)行記錄和對(duì)比。

1.3.2 血清炎癥指標(biāo)檢測(cè)于入院當(dāng)日（治療前）和治療第7d時(shí)（治療后）采集患兒的足根靜脈血樣本5mL，其中3mL血樣在室溫下靜置2h后以3000r/min的速度離心15min分離血清，其余2mL采樣后進(jìn)行抗凝處理留取全血樣本，均置于-80℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D systems公司，操作流程嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書執(zhí)行。

1.3.3 心肌酶譜指標(biāo)檢測(cè)取上述血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司，操作流程嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書執(zhí)行。

1.3.4 血小板參數(shù)指標(biāo)檢測(cè)取全血樣本采用DxH800型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（美國(guó)Beckman Coulter公司）采用流式細(xì)胞法對(duì)血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）等血小板參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒為儀器配套試劑盒，操作流程嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用mean±SD表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用Median（IQR），計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，兩組獨(dú)立，正態(tài)，方差齊資料組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料的比較兩組患兒在日齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量、病程等臨床資料方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床資料的比較

2.2 兩組患兒療效指標(biāo)的比較兩組患兒均在醫(yī)院住院治療直至康復(fù)出院，無(wú)死亡、轉(zhuǎn)院或中途退出研究病例。研究組患兒的呼吸困難緩解時(shí)間、喘息消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒療效指標(biāo)的比較（d）

2.3 兩組患兒治療前、后血清炎癥因子水平的比較兩組患兒治療前的血清炎癥因子水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的血清IL-2水平均較治療前上升，血清IL-6、IL-10水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血清炎癥因子水平的差值均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前、后血清炎癥因子水平的比較（M（Q1，Q3），ng/L）

2.4 兩組患兒治療前、后心肌酶譜指標(biāo)的比較 兩組患兒治療前的血清肌酶譜指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的血清肌酶譜指標(biāo)水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血清肌酶譜指標(biāo)水平的差值均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前、后心肌酶譜指標(biāo)的比較（U/L）

2.5 兩組患兒治療前、后血小板參數(shù)指標(biāo)的比較兩組患兒治療前的血小板參數(shù)指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組患兒的PLT水平均較治療前上升，PCT、PDW、MPV水平均較治療前下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組患兒治療前、后的血小板參數(shù)指標(biāo)水平的差值均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒治療前、后血小板參數(shù)指標(biāo)的比較

3 討論

本研究提示，與單純應(yīng)用氨溴索的治療方案相比較，聯(lián)合應(yīng)用氨溴索和多巴胺的治療方案能夠更加快速地緩解和消除NIP患兒的主要臨床癥狀，具有較好的臨床療效，這與國(guó)內(nèi)的一些研究結(jié)果［8-9］一致，這些研究均證實(shí)了采用氨溴索與多巴胺聯(lián)合治療的方案，能夠較快地改善患兒各項(xiàng)呼吸系統(tǒng)感染的臨床癥狀和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，肯定了這一方案的應(yīng)用效果。本研究還提示了氨溴索聯(lián)合多巴胺方案具有較好的抗炎作用，這與國(guó)內(nèi)的針對(duì)小兒重癥肺炎的研究結(jié)果［10-11］一致，這些研究結(jié)果均顯示，將小劑量的多巴胺與氨溴索聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠在提高治療效果的同時(shí)有效改善患兒的外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)，降低IL-6、IL-8、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平，從而有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。筆者認(rèn)為，這一聯(lián)合治療方案達(dá)到上述效果的原因可能是氨溴索和多巴胺發(fā)揮了雙重療效，在NIP的治療中，氨溴索具有多種藥理作用，首先是發(fā)揮祛痰作用，黏液高分泌是氣道炎癥性疾病發(fā)生和進(jìn)展的重要機(jī)制，可導(dǎo)致氣道阻塞、肺功能下降并為細(xì)菌生長(zhǎng)提供有利的條件，從而促進(jìn)氣道內(nèi)感染的加重，而感染及炎性因子又會(huì)促進(jìn)黏液分泌增加，形成惡性循環(huán)。作為新型黏痰溶解藥，氨溴索能夠分解痰液中的多糖部分并增加黏膜漿液腺體的分泌，使痰液黏度降低，活化黏液-纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)，促進(jìn)痰液排出，并可增加肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌，具有毒性低、療效肯定、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，能夠通過(guò)靜脈滴注、霧化吸入、超聲電導(dǎo)透皮給藥、持續(xù)氣道內(nèi)微量泵泵入等多種途徑進(jìn)行給藥，故在小兒支氣管肺炎、毛細(xì)支氣管炎、早產(chǎn)兒肺透明膜病、新生兒肺炎、胎糞吸入性肺炎等兒科呼吸系統(tǒng)疾病的輔助治療得到廣泛的應(yīng)用［12］；其次，氨溴索還能夠直接清除患者體內(nèi)自由基等氧化終產(chǎn)物，有效發(fā)揮抗炎功能，增加抗菌藥物對(duì)肺組織的穿透性，提高藥物在感染部位的濃度［13］。在本研究治療方案中，多巴胺可能發(fā)揮了協(xié)同的免疫調(diào)節(jié)作用，在人類機(jī)體中，白細(xì)胞能合成和轉(zhuǎn)運(yùn)多巴胺，而且多巴胺受體在絕大多數(shù)的免疫細(xì)胞亞群中均有表達(dá)，因此，多巴胺能夠與這些受體結(jié)合通過(guò)自分泌/旁分泌的途徑對(duì)多種免疫細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生、釋放發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，這種免疫調(diào)節(jié)作用不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且存在于外周組織［14］，因此，外源性地補(bǔ)充多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑能夠?qū)純旱拿庖吖δ馨l(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

本研究結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用氨溴索的治療方案相比較，聯(lián)合應(yīng)用氨溴索和多巴胺的治療方案能夠更加顯著地改善NIP患兒的心肌酶譜指標(biāo)和血小板參數(shù)指標(biāo)，對(duì)于緩解患兒的心肌損害和凝血功能障礙具有顯著的作用。在近年來(lái)的研究中，缺乏針對(duì)氨溴索聯(lián)合多巴胺方案對(duì)NIP患兒肌酶譜指標(biāo)和血小板參數(shù)指標(biāo)的影響評(píng)價(jià)。相關(guān)研究結(jié)果顯示，心血管系統(tǒng)受累是NIP的重要并發(fā)癥，大約有30%的NIP患兒可合并出現(xiàn)心肌炎、心包炎等心血管功能損害，嚴(yán)重者可發(fā)展為心力衰竭、心源性休克，危及患兒的生命安全［15］。血清心肌酶水平異常升高是NIP患兒的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，特別是重癥NIP患兒的心肌損傷更嚴(yán)重，故監(jiān)測(cè)NIP患兒的心肌酶譜指標(biāo)變化具有重要的臨床意義［21］。血小板參數(shù)異常和凝血功能紊亂是NIP患者的另一個(gè)重要表現(xiàn)，患兒多表現(xiàn)為PLT水平降低和PCT、PDW、MPV水平升高，凝血功能紊亂的產(chǎn)生與機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)［16］，而且凝血功能紊亂導(dǎo)致的纖維蛋白沉積和凝血酶受體表達(dá)上調(diào)，能夠誘導(dǎo)黏附分子的過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)和加重炎癥反應(yīng)，故凝血功能指標(biāo)的變化與患兒的病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，血小板參數(shù)及可溶性P選擇素、D-二聚體等凝血纖溶指標(biāo)對(duì)NIP的病情判斷和疾病治療均具有重要的臨床意義。筆者認(rèn)為，本研究中應(yīng)用的氨溴索聯(lián)合多巴胺方案發(fā)揮了降低心肌損害和凝血功能紊亂的作用，主要機(jī)制可能包括兩個(gè)方面，第一是通過(guò)抗炎作用降低了感染對(duì)心肌和凝血功能的損害，近年來(lái)的研究已證實(shí)，針對(duì)肺炎特別是合并心力衰竭的患兒給予氨溴索、多巴胺、酚妥拉明等藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，能夠顯著降低血清炎癥因子水平，改善心肌酶譜指標(biāo)和腦利鈉肽等心肌損害標(biāo)志物的表達(dá)水平［17］。第二是多巴胺還具有獨(dú)特的保護(hù)心肌作用，其作用機(jī)制可能是多巴胺通過(guò)與多巴胺受體結(jié)合調(diào)節(jié)LDH、超氧化物歧化酶等氧化應(yīng)激反應(yīng)生物酶活性、降低丙二醛水平達(dá)到了抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。當(dāng)然，其確切作用機(jī)制還需要相關(guān)基礎(chǔ)試驗(yàn)研究予以討論。值得提出提，限于研究時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，本研究未對(duì)不同病原微生物所致NIP患兒進(jìn)行分層研究，也未對(duì)患兒的血?dú)庵笜?biāo)進(jìn)行分析，這是本研究的不足之處。

與應(yīng)用氨溴索治療相比較，聯(lián)合應(yīng)用氨溴索和多巴胺對(duì)NIP患兒進(jìn)行治療，能夠快速緩解患兒的主要臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)程度，改善心肌酶譜指標(biāo)和血小板參數(shù)指標(biāo)，有利于提高治療效果，改善患兒的預(yù)后。