肺癌患者采取外科手術(shù)結(jié)合免疫治療對患者炎性因子及 臨床康復(fù)效果的影響

何 純，劉 錚，譚小偉，黃 東，張紹宇

（江油九〇三醫(yī)院外四科，江油 621700）

肺癌是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在全球均有較高的死亡率和發(fā)病率，對患者生活質(zhì)量造成巨大影響。據(jù)報道［1］，在我國，肺癌的新發(fā)病例已居于所有惡性腫瘤之首，且隨著我國人口生活方式的改變及城市化、工業(yè)化進(jìn)程的推進(jìn)，肺癌的發(fā)病率還在不斷上升，對患者的身體健康有嚴(yán)重影響［2］。既往對于肺癌一般使用藥物治療、放射治療及外科手術(shù)治療，其中外科手術(shù)是最主要的治療手段之一，臨床一般使用胸腔鏡肺葉切除術(shù)，具有一定療效，可對局部病情發(fā)展起到良好的控制作用［3］。但有研究表示，僅使用外科手術(shù)治療患者恢復(fù)較慢，炎癥因子水平高，影響預(yù)后［4］。近年來，逐漸有學(xué)者提出，可將免疫治療與外科手術(shù)治療結(jié)合，對肺癌患者的臨床康復(fù)及炎癥因子水平均有較大改善。免疫治療主要以由細(xì)胞因子所誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）與樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）為基礎(chǔ)，將兩者進(jìn)行混合培養(yǎng)，不但能提升細(xì)胞毒性能力及CIK增加值，還可提升DC抗原呈遞能力以及共刺激分子表達(dá)［5-6］。但對于肺癌患者使用兩者結(jié)合治療后炎性因子水平變化情況及臨床康復(fù)效果影響，相關(guān)文獻(xiàn)較少。為進(jìn)一步證實(shí)外科手術(shù)結(jié)合免疫治療對肺癌患者的臨床療效及炎性因子水平影響，為臨床治療提供依據(jù)，本次研究選取我院收治的肺癌患者91例，分為兩組分別給予不同治療方式進(jìn)行對比研究，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取江油九〇三醫(yī)院2016年1月～2018年12月收治的肺癌患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，②本次研究均經(jīng)所有患者同意并簽署知情同意書，③患者體質(zhì)耐受外科手術(shù)，④腫瘤直徑在5cm內(nèi)，排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他類型腫瘤者，②正在進(jìn)行免疫治療或合并有自身免疫性疾病者，③合并有嚴(yán)重心、腎、肝、肺等功能障礙者，④既往有外科手術(shù)史者，⑤術(shù)前進(jìn)行過放療或化療者。將所有患者隨機(jī)分為兩組，觀察組45例，男14例，女31例，年齡21～65歲，平均（43.65±6.63）歲，病理類型：大細(xì)胞癌2例，肺泡癌4例，鱗癌15例，腺癌24例；對照組46例，男13例，女33例，年齡21～64歲，平均（43.73±6.69）歲，病理類型：大細(xì)胞癌3例，肺泡癌5例，鱗癌16例，腺癌22例。研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，兩組患者一般資料比較無差異（P>0.05），可比較。

1.2 方法對照組：使用外科手術(shù)治療，本次選擇胸腔鏡肺葉切除術(shù)?；颊呷〗?cè)臥位，全麻后于單側(cè)健肺通氣。在患者腋前線第五肋骨以及第四肋骨之間作一主操作孔，約為3.5cm～4.5cm長，然后在肩胛下角線第八肋骨與第七肋骨間作輔助操作孔，約1.5cm長，在腋后線第八肋骨與第七肋骨間作腔鏡孔，約1.5cm長。然后將切割縫合器與內(nèi)鏡置入，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和肺葉切除，患者手術(shù)中支氣管及血管均進(jìn)行切割縫合器縫合或直接結(jié)扎縫合，術(shù)后將引流管從腔鏡孔置入，縫合切口，手術(shù)完畢。

觀察組：使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療。外科手術(shù)方法與對照組一致，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合免疫治療，具體方式如下：①于治療前1d抽取通過血細(xì)胞單采機(jī)對患者外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行收集，并于體外進(jìn)行分離培養(yǎng)，待CIK與DC培養(yǎng)到第八天即可收集回輸。②將培養(yǎng)的CIK、DC回輸至患者體內(nèi)，每5d回輸一次，每次細(xì)胞數(shù)≥10*108個，四次為一療程，共治療兩個療程。③每次在回輸前均取1mL樣品用于細(xì)胞亞群檢驗(yàn)分析。

1.3 觀察指標(biāo)觀察比較兩組患者治療前后炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、淀粉樣蛋白A（SAA）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，免疫細(xì)胞因子免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平變化情況，并比較治療后兩組患者治療后疾病控制率（DCR）、客觀反應(yīng)率（ORR）。

炎癥因子及免疫細(xì)胞水平檢測［8］：分別于治療前、后3d取患者晨起空腹外周靜脈血5mL，離心后取上清液，使用ELISA法對患者炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP及免疫細(xì)胞IgM、IgA、IgG水平進(jìn)行檢測記錄。

外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測［9］：分別于治療前、后3d取患者晨起空腹外周靜脈血3mL，使用FACSCanto流式細(xì)胞儀（生產(chǎn)廠家：美國BD公司）對患者CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平進(jìn)行檢測記錄。

1.4 療效評定［10］于結(jié)束治療后第八周參照PET-CT及CT等資料對所有患者臨床療效進(jìn)行評價。完全緩解（Complete remission，CR）：患者目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（Partial remission，PR）：患者基線病灶直徑均縮小30%及以上，維持一個月；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：患者基線病灶直徑縮小在30%以下，或增加20%以下；疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：有新的病灶出現(xiàn)或患者基線病灶直徑增加20%及以上。疾病控制率（Disease control rate，DCR）=CR+PR+SD，客觀反應(yīng)率（Objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用mean±SD表示，比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用n（%）表示，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較治療前，兩組患者炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后炎癥因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平比較治療前，兩組患者免疫細(xì)胞IgM、IgA、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后IgG水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平比較［（g·L）-1］

2.4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較治療前，兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（%）

3 討論

肺癌是臨床死亡率最高，對患者生命安全及身體健康威脅最大的惡性腫瘤之一。據(jù)報道，遺傳、職業(yè)接觸、肺部慢性感染及吸煙等均可能導(dǎo)致肺癌的發(fā)生率增加，且多發(fā)于女性［11］。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、低熱、胸痛、干咳等，嚴(yán)重者可能會出現(xiàn)咳血，對患者生活質(zhì)量及身體健康造成極大威脅。既往臨床主要使用外科手術(shù)治療，胸腔鏡肺葉切除術(shù)是其主要手術(shù)方式之一，通過微創(chuàng)切口對病灶進(jìn)行清除，具有一定效果。但經(jīng)大量研究表示，僅通過外科手術(shù)治療，患者炎性因子水平較高，臨床恢復(fù)緩慢，預(yù)后不佳［12］。

近年來，免疫治療逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療中，有研究表示，使用外科手術(shù)聯(lián)合免疫治療肺癌可促進(jìn)患者恢復(fù)，改善其炎性因子及免疫細(xì)胞水平，臨床療效顯著［13］。免疫治療主要以CIK與DC兩種細(xì)胞為基礎(chǔ)，CIK主要來源于人體外周血單個核細(xì)胞在患者體外通過各種細(xì)胞因子所誘導(dǎo)，從而出現(xiàn)的可分泌強(qiáng)烈殺傷作用因子的一種細(xì)胞，DC則為抗原遞呈細(xì)胞中最強(qiáng)的細(xì)胞，能夠和主要組織相容性復(fù)合體（Major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類與Ⅰ類分子有關(guān)的抗原中特異性、高水平的表達(dá)，將兩者進(jìn)行共培養(yǎng)，從而促進(jìn)CIK的增殖與DC的成熟，在治療肺癌的過程中，不僅不會出現(xiàn)副作用，還可改善患者生活質(zhì)量，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，并對腫瘤的生長起到積極的抑制作用［14］。本次研究結(jié)果表明，治療后，兩種治療方法的患者炎性水平均有升高，但使用聯(lián)合治療的患者ORR、DCR均明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實(shí)，兩種治療方法治療后均會產(chǎn)生一定程度的炎癥反應(yīng)，但使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療的患者炎性反應(yīng)更輕，。 有研究表明，炎性因子在肺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，其水平的高低與患者機(jī)體免疫水平具有密切關(guān)系［15］。TNF-α、SAA、IL-6及CRP是臨床常見的炎性因子。本次研究結(jié)果表明，使用外科手術(shù)結(jié)合免疫治療的患者炎性因子TNF-α、SAA、IL-6及CRP水平均明顯低于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實(shí)，聯(lián)合治療可降低患者炎性反應(yīng)，對機(jī)體損害程度較低。

有文獻(xiàn)表明，肺癌患者對外科手術(shù)耐受程度低，免疫細(xì)胞因子是評價其耐受程度的重要指標(biāo)［16］。本次研究結(jié)果表明，使用兩種治療手段的患者治療后免疫細(xì)胞因子IgM、IgA、IgG均有一定程度降低，但使用聯(lián)合治療的患者免疫細(xì)胞因子IgG水平明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。證實(shí)，外科手術(shù)結(jié)合免疫治療可提升患者免疫細(xì)胞水平，改善患者免疫功能。外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平是臨床評價免疫功能的重要指標(biāo)，其中CD8+、CD4+分別對細(xì)胞毒性T細(xì)胞與T細(xì)胞進(jìn)行輔助，CD3+/CD8+則對細(xì)胞免疫活性及機(jī)體免疫狀態(tài)進(jìn)行反映的重要指標(biāo)，其數(shù)值越大，表示患者對癌癥因子的免疫應(yīng)答能力越強(qiáng)［17］。本次研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療的患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+水平均明顯高于僅使用外科手術(shù)治療的患者。

綜上所述，肺癌患者采取外科手術(shù)結(jié)合免疫治療可減輕患者炎性因子水平，降低炎性反應(yīng)，改善免疫功能，促進(jìn)恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。