血清NT-proBNP的時(shí)間分布對(duì)預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者 不良臨床結(jié)局的應(yīng)用價(jià)值

李丹丹，陳向民，李 梓

（1.安徽省蚌埠市第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，蚌埠 233000；2.安徽省蚌埠市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蚌埠 233000）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是一種臨床綜合征，由于心臟失代償反復(fù)發(fā)作，經(jīng)常需要持續(xù)的治療干預(yù)［1］。在這種情況下，患者的特異性生物標(biāo)志物可能有助于描述CHF的失代償情況，并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，以便及時(shí)調(diào)整治療方案［2］。大多數(shù)先前的研究已經(jīng)檢查了單一基線(xiàn)評(píng)估的預(yù)后價(jià)值，然而這種評(píng)估無(wú)法捕捉隨時(shí)間自然發(fā)生的CHF的進(jìn)展情況［3-4］。N末端proBNP（NT-proBNP）的濃度通常被認(rèn)為有助于識(shí)別心血管事件（包括住院和死亡）的高風(fēng)險(xiǎn)患者，目前已被廣泛應(yīng)用于這一作用［5-6］。盡管如此廣泛的應(yīng)用，關(guān)于NT-proBNP時(shí)間分布對(duì)CHF預(yù)后的影響仍不確定。因此，在這項(xiàng)研究中，我們對(duì)132例CHF患者進(jìn)行了重復(fù)測(cè)量的多種血液生物標(biāo)志物（NT-proBNP和CRP），并使用適當(dāng)?shù)默F(xiàn)代統(tǒng)計(jì)方法調(diào)查了由此獲得的時(shí)間型與不良臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)結(jié)果，旨在為CHF患者改善的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料在這項(xiàng)研究中，我們前瞻性地調(diào)查了132名從2014年10月～2016年12月在本院住院的確診為CHF的患者。兩名臨床醫(yī)生根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南［7］結(jié)合超聲心動(dòng)圖和X光表現(xiàn)確認(rèn)了CHF的診斷。年齡≥18歲且靜脈血樣可用于生物標(biāo)志物分析的患者入選。排除患有惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、感染性心內(nèi)膜炎、肺血栓栓塞和其他呼吸系統(tǒng)疾病患者。

1.2 基線(xiàn)評(píng)估在基線(xiàn)檢查時(shí)，由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的研究醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，他們收集心衰相關(guān)癥狀的信息，包括紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)，并進(jìn)行體檢，包括血壓、心率和體重指數(shù)。心衰病因、心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果、心血管危險(xiǎn)因素、病史和治療等信息主要從醫(yī)院記錄中檢索。慢性腎功能衰竭的病史定義為腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/min/1.73m2。數(shù)據(jù)輸入電子病例報(bào)告表。

1.3 隨訪(fǎng)在研究期間，主治醫(yī)生繼續(xù)對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)門(mén)診隨訪(fǎng)。每3個(gè)月安排一次研究隨訪(fǎng)（允許±1個(gè)月），最多隨訪(fǎng)30個(gè)月。在每次隨訪(fǎng)中，進(jìn)行簡(jiǎn)短的醫(yī)學(xué)評(píng)估，收集血液和尿液樣本。記錄自上次訪(fǎng)視以來(lái)藥物治療的變化以及心血管不良事件的發(fā)生情況。

1.4 研究終點(diǎn)綜合終點(diǎn)包括因心力衰竭、心肌梗死（MI）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCIs）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、心律失常和腦血管意外住院，以及心臟移植、左心室輔助裝置植入和死亡，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

1.5 研究測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室分析在基線(xiàn)檢查時(shí)和每3個(gè)月的研究隨訪(fǎng)時(shí)采集血樣。使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Elecsys 2010；美國(guó)Roche Diagnostics公司）分析血漿NT-proBNP，其測(cè)量濃度范圍為5～35000 ng/L。使用免疫比濁法測(cè)定CRP（羅氏日立912化學(xué)分析儀；瑞士羅氏公司），該系統(tǒng)測(cè)量的濃度范圍為0.3～350 mg/L。所有變異系數(shù)均小于5%。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)和四分位間距（IQR）表示。分類(lèi)數(shù)據(jù)顯示為計(jì)數(shù)和百分比。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估基線(xiàn)患者特征與主要終點(diǎn)之間的相關(guān)性。使用聯(lián)合建模方法評(píng)估每個(gè)單獨(dú)生物標(biāo)志物的時(shí)間模式與主要終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，該方法結(jié)合線(xiàn)性混合效應(yīng)（縱向）子模型來(lái)評(píng)估重復(fù)測(cè)量的標(biāo)記物的時(shí)間演化，并用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)子模型分析其相關(guān)性。分析軟件為SPSS 22.0。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征在隨訪(fǎng)期間經(jīng)歷綜合終點(diǎn)的患者年齡較大，更易患糖尿病、房顫、收縮壓降低、NYHA分級(jí)更高、NT-proBNP和CRP水平更高（表1）。

表1 與綜合終點(diǎn)發(fā)生相關(guān)的患者特征

2.2 隨訪(fǎng)和研究終點(diǎn)35例（27%）患者達(dá)到綜合終點(diǎn)：29例患者因急性或惡化的心力衰竭再次住院治療，2例患者接受LVAD植入，4例因心血管原因死亡?；€(xiàn)特征與主要終點(diǎn)之間的關(guān)系如表2所示。多變量調(diào)整后，基線(xiàn)NT-proBNP、NYHA分級(jí)和糖尿病與主要終點(diǎn)獨(dú)立相關(guān)。

表2 基線(xiàn)特征與主要終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)

2.3 生物標(biāo)志物時(shí)間模式和主要終點(diǎn)時(shí)間生物標(biāo)志物模式與主要終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)如表3所示。NTproBNP（HR：2.28，95%CI：1.82-2.86，P<0.001）和CRP（HR：1.65，95%CI：1.30-2.08，P<0.001）時(shí)間模式是主要終點(diǎn)的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子。當(dāng)在模型中結(jié)合NTproBNP和CRP生物標(biāo)志物的時(shí)間模式時(shí)，NT-proBNP（HR：2.06，95%CI：1.53-2.79，P<0.001）和CRP（HR：1.38，95%CI：1.01-1.89，P=0.047）與主要終點(diǎn)之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)。此外，NT-proBNP和CRP時(shí)間模式的瞬時(shí)斜率以及曲線(xiàn)下面積均與主要終點(diǎn)相關(guān)。當(dāng)將2種生物標(biāo)志物的時(shí)間斜率引入到1個(gè)模型中時(shí)，NTproBNP和CRP仍然是主要終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同時(shí)將2種生物標(biāo)記曲線(xiàn)下的面積引入到1個(gè)模型中時(shí)，結(jié)果表明只有NT-proBNP與主要終點(diǎn)獨(dú)立相關(guān)。

表3 NT-proBNP和CRP的時(shí)間模式與主要終點(diǎn)的關(guān)系

3 討論

這項(xiàng)研究證明了連續(xù)測(cè)量的NT-proBNP和CRP水平的動(dòng)態(tài)時(shí)間模式是CHF不良臨床事件的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，這些生物標(biāo)志物時(shí)間模式的瞬時(shí)斜率以及曲線(xiàn)下面積與不良事件有關(guān)。因此，這些候選生物標(biāo)志物可能會(huì)對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)進(jìn)一步定義患者的風(fēng)險(xiǎn)。

目前關(guān)于重復(fù)測(cè)定生物標(biāo)志物的預(yù)后價(jià)值的研究很少［8-9］，并存在以下局限性。首先，變化通常表現(xiàn)為兩個(gè)時(shí)間間隔的測(cè)量值之間的差異。這種方法無(wú)法完全捕捉動(dòng)態(tài)疾病的真正生物標(biāo)志物模式。此外，在最后一次（即第二次）生物標(biāo)志物測(cè)量和事件終點(diǎn)之間有很長(zhǎng)的一段時(shí)間，所以它不能在臨床相關(guān)終點(diǎn)之前揭示生物標(biāo)志物水平的變化。眾所周知，生物標(biāo)志物模式是動(dòng)態(tài)的，并且隨著時(shí)間的推移不斷變化，與患者的情況平行［10］。為了正確地調(diào)查在接近終點(diǎn)時(shí)是否存在生物標(biāo)志物水平的增加，以及這種增加是否真的導(dǎo)致了個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)，最后一次測(cè)量和終點(diǎn)之間的時(shí)間段應(yīng)盡可能短。這意味著需要在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)期間進(jìn)行高頻率的血液取樣。本研究中，我們進(jìn)行了大量頻繁的重復(fù)測(cè)量（每個(gè)患者每三個(gè)月采集11個(gè)樣本），并應(yīng)用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)方法聯(lián)合建模，模型中考慮了生物標(biāo)志物的時(shí)間動(dòng)態(tài)變化模式，從而減少偏差。

本研究詳細(xì)描述了穩(wěn)定期CHF患者的時(shí)間生物標(biāo)志物模式，揭示了生物標(biāo)志物水平的時(shí)間模式與不良事件之間的顯著關(guān)聯(lián)。與發(fā)生心臟不良事件的CHF患者相比，沒(méi)有發(fā)生心臟不良事件的患者在任何時(shí)候NT-proBNP和CRP水平均較低。此外，生物標(biāo)志物水平的瞬時(shí)變化率（由時(shí)間生物標(biāo)志物模式的斜率表示）以及該標(biāo)記物過(guò)去所取的累積值（由時(shí)間生物標(biāo)志物模式下的面積表示）與不良結(jié)果相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持個(gè)體化的生物標(biāo)記物目標(biāo)水平的概念，而不是對(duì)所有患者普遍適用的統(tǒng)一截止值［11-12］。除此之外，我們認(rèn)為生物標(biāo)志物水平的變化率和生物標(biāo)志物水平升高的持續(xù)時(shí)間值得注意，以提供適當(dāng)?shù)膫€(gè)體治療目標(biāo)以及對(duì)預(yù)后的正確估計(jì)。未來(lái)的生物標(biāo)志物導(dǎo)向治療試驗(yàn)可能會(huì)受益于這些發(fā)現(xiàn)。

總之，NT-proBNP和CRP的時(shí)間分布模式是穩(wěn)定型CHF患者不良臨床事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。不良結(jié)果不僅與NT-proBNP和CRP水平的演變有關(guān)，而且與NT-proBNP和CRP水平的瞬時(shí)變化率以及NT-proBNP變化曲線(xiàn)下面積有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)于穩(wěn)定的CHF患者，應(yīng)考慮生物標(biāo)志物的個(gè)體變化模式以及多種生物標(biāo)志物的組合。