指端容積血流脈動(dòng)波、子宮動(dòng)脈多普勒聯(lián)合sFlt-1/PlGF比值對(duì)早發(fā)型子癇前期的預(yù)測(cè)

孫秀榮，張杰生，鄧宇傲

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，深圳 518020）

子癇前期（PE）是以高血壓和蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯娜焉锲谔赜屑膊?，在中?guó)發(fā)病率約為9%。早發(fā)型PE（妊娠34周以前發(fā)病），因發(fā)病早，病情重，母嬰預(yù)后差，近年來(lái)，備受關(guān)注［1］。因其病因尚不明確，并且缺乏有效治療措施，故早期對(duì)其進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)顯得極其重要。截止目前，仍然沒(méi)有一種可靠、經(jīng)濟(jì)和實(shí)用的方法用于PE的篩查。鑒于早發(fā)型PE發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，有學(xué)者提出在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意對(duì)胎盤(pán)-胎兒-母體間進(jìn)行多角度分析和多方位思考可以反映早發(fā)型PE發(fā)生發(fā)展的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查，為早發(fā)型PE的早期干預(yù)和治療提供依據(jù)［2］。本研究選取PPG、子宮動(dòng)脈多普勒以及sFlt-1/PlGF比值，探討這些聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PE，尤其是早發(fā)型PE的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取 2016年7月～2020年7月在深圳市人民醫(yī)院建母子保健手冊(cè)并規(guī)律產(chǎn)檢的孕婦500例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 孕11～14周；② 單胎；③ 初產(chǎn)婦；④ 既往身體健康，無(wú)內(nèi)外科合并癥。⑤ 同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病史資料不全；② 隨訪跟蹤失聯(lián)；③ 慢性高血壓或PE家族史等。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的有效樣本共449例。參考《妊娠期高血壓疾病診治指南》（2020）［4］根據(jù)妊娠結(jié)局將研究對(duì)象分為正常對(duì)照組、早發(fā)型PE組、晚發(fā)型PE組。

1.2 研究方法

1.2.1 采用HC2180-D指夾式血流參數(shù)檢測(cè)儀增強(qiáng)版采集同一研究對(duì)象孕11～14周、20～24周右手食指的容積血流脈動(dòng)波形描記（PPG）信號(hào)，坐位，靜息狀態(tài)，右手與心臟處于同一水平位置，帶上指夾式傳感器，至少采集 3分鐘時(shí)長(zhǎng)的PPG信號(hào)，保證圖形數(shù)量不少于200個(gè)［1］。根據(jù)檢測(cè)孕周，分別記錄為PPG RI：孕11～14周；PPG RI′：孕20～24周。

1.2.2 采用超聲（Philips Medical Systems）探頭頻率為2-5 MHz，經(jīng)腹部檢查，采集同一研究對(duì)象孕20～24周雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流頻譜。孕婦取仰臥位，縱切面確認(rèn)宮頸位置后，將探頭向中軸方向移動(dòng)，彩超血流顯像顯示位于宮體與宮頸交界水平處的子宮動(dòng)脈上行支，調(diào)整探頭位置及角度，使聲束與血管長(zhǎng)軸夾角<30°，獲得3個(gè)以上穩(wěn)定的多普勒頻譜后，測(cè)量并記錄血流阻力參數(shù)UtA PI和UtA RI［1］。相同方法測(cè)量對(duì)側(cè)，取平均值。

1.2.3 采集同一研究對(duì)象孕24～28周靜脈血5mL離心取上層血清分裝至兩EP管，用羅氏Elecsys sFlt-1、Elecsys PIGF檢測(cè)試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）分別檢測(cè)樣品血清中sFlt-1、PlGF的濃度，并計(jì)算sFlt-1/PlGF比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析利用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以mean±SD表示，組間比較采用單因素方差分析并檢驗(yàn)方差齊性。若方差不齊，選擇Tamhane's法；若方差齊，選擇SNK檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）評(píng)價(jià)不同指標(biāo)及不同聯(lián)合方案對(duì)PE的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦的組基本指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)比較表1結(jié)果顯示，三組患者UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′、sFlt-1/PlGF比值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；較之對(duì)照組，早發(fā)型PE組及晚發(fā)型PE組UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′數(shù)值明顯升高（表1，P<0.05），sFlt-1/PlGF比值明顯升高（表1，P<0.05）；較之晚發(fā)型PE組，早發(fā)型PE組UtA PI、UtA RI數(shù)值更高（表1，P<0.05），sFlt-1/PlGF比值更高（表1，P<0.05）。

表1 正常對(duì)照組、早發(fā)型PE組、晚發(fā)型PE組基本指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)比較

2.2 PPG、子宮動(dòng)脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型PE 的ROC曲線(xiàn)特征UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨(dú)預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的AUC分別為0.826、0.819、0.798、0.833；4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的AUC分別為0.939、0.73、0.95，結(jié)果見(jiàn)圖1、表2。

表2 各個(gè)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的ROC曲線(xiàn)特征

圖1 PPG、子宮動(dòng)脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型PE 的ROC曲線(xiàn)

2.3 PPG、子宮動(dòng)脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE 的ROC曲線(xiàn)特征UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨(dú)預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的AUC分別為0.743、0.741、0.733、0.685，4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的AUC分別為0.757、0.90、0.73，結(jié)果見(jiàn)圖2、表3。

表3 各個(gè)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè) 晚發(fā)型PE 的ROC曲線(xiàn)特征

圖2 PPG、子宮動(dòng)脈多普勒、sFlt-1/PlGF單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE 的ROC曲線(xiàn)

3 討論

早發(fā)型PE有以下特點(diǎn)：（1）病情重，以重度為主；（2）易出現(xiàn)各種嚴(yán)重合并癥，可致母體各靶器官的損害；（3）發(fā)病時(shí)間早，圍產(chǎn)兒預(yù)后差；（4）再次妊娠再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高［5］。盡管子癇前期大部分的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是近年來(lái)，關(guān)于子癇前期發(fā)病的雙階段理論被普遍接受：第一階段為胎盤(pán)血管形成不良階段，患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)；第二階段為功能受損胎盤(pán)合成并釋放各種可溶性循環(huán)因子，導(dǎo)致廣泛內(nèi)皮細(xì)胞損害，患者表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿等臨床綜合征［6］。在出現(xiàn)臨床癥狀前，孕婦就可能存在胎盤(pán)血管發(fā)育不良問(wèn)題及胎盤(pán)激素分泌失調(diào)的情況。另外，過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)會(huì)引起血管內(nèi)皮功能障礙和相關(guān)的血管反應(yīng)性增強(qiáng)，孕期母體適應(yīng)過(guò)程中不同位置的血管功能性改變與PE的發(fā)生存在密切關(guān)系［7］。因此，在理論上是可能通過(guò)早期識(shí)別胎盤(pán)血管形成不良及外周血胎盤(pán)源性循環(huán)因子的異常情況而預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生與發(fā)展。鑒于子癇前期發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前尚無(wú)有效的單一檢測(cè)方法能夠有效地預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。因此，運(yùn)用血清學(xué)標(biāo)志物、超聲、血流動(dòng)力學(xué)等多指標(biāo)對(duì)子癇前期發(fā)病機(jī)制進(jìn)行多維度的縱向研究，進(jìn)而篩選出比當(dāng)前針對(duì)單個(gè)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)更加有效的方法勢(shì)在必行。

本研究中用到的PPG，是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低廉、方便實(shí)用的光電信號(hào)檢測(cè)技術(shù)，主要用于測(cè)量和分析外周微小血管的血液容積變化趨勢(shì)，可以量化血管張力、評(píng)估血管內(nèi)皮功能狀態(tài)。我們項(xiàng)目組在前期的研究中發(fā)現(xiàn)PPG 反射指數(shù)即PPG RI在孕期表現(xiàn)出總體下降的趨勢(shì)［7］。另外，PE患者子宮螺旋動(dòng)脈重塑會(huì)不同程度受損，表現(xiàn)為子宮動(dòng)脈阻力下降延緩甚至不降反增，導(dǎo)致子宮－胎盤(pán)循環(huán)障礙。胎盤(pán)血流灌注障礙可導(dǎo)致胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞功能受損，釋放細(xì)胞因子進(jìn)入孕婦血液系統(tǒng)，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致全身性血管病變，表現(xiàn)為子癇前期［8］。因此，在妊娠早中期，尤其是孕20周前后的UtA PI和UtA RI，對(duì)PE的預(yù)測(cè)具有較高的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，較之正常對(duì)照組，早發(fā)型PE組及晚發(fā)型PE組UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′數(shù)值明顯升高；較之晚發(fā)型PE組，早發(fā)型PE組UtA PI、UtA RI數(shù)值更高。本研究進(jìn)一步利用ROC曲線(xiàn)檢驗(yàn)超聲及PPG對(duì)PE的預(yù)測(cè)效能，發(fā)現(xiàn)UtA PI、UtA RI、PPG RI、PPG RI′單獨(dú)預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的ROC曲線(xiàn)下面積AUC分別為0.826、0.819、0.798、0.833；單獨(dú)預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的AUC分別為0.743、0.741、0.733、0.685，4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的AUC、靈敏度、特異度分別為0.915、0.73、0.95；預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的AUC、靈敏度、特異度分別為0.757、0.90、0.73。結(jié)果表明，多指標(biāo)聯(lián)合可以明顯提高對(duì)早發(fā)型PE的預(yù)測(cè)效能。

血管生成因子包括VEGF、PlGF、sFlt-1及sEng等，對(duì)胎盤(pán)血管的形成具有重要的意義，其比例失衡是PE發(fā)病的重要機(jī)制之一，有研究表明sFlt-1/PlGF比值能較好的反映抗血管活性，其效果優(yōu)于單項(xiàng)血管因子指標(biāo)，具有一定的應(yīng)用前景［9-11］。本研究結(jié)果顯示，較之正常對(duì)照組，早發(fā)型PE組及晚發(fā)型PE組sFlt-1/PlGF比值明顯升高；較之晚發(fā)型PE組，早發(fā)型PE組sFlt-1/PlGF比值更高。這表明隨著病情的加重，血管內(nèi)皮損傷也逐漸加重。進(jìn)一步對(duì)其預(yù)測(cè)效能進(jìn)行檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF單獨(dú)預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的AUC分別為0.824、0.464、0.840，單獨(dú)預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE 的AUC 分別為0.722、0.639、0.726，預(yù)測(cè)效能較低。sFlt-1/PlGF聯(lián)合全部子宮動(dòng)脈超聲指標(biāo)及PPG RI、PPG RI′，對(duì)預(yù)測(cè)早發(fā)型PE的AUC可達(dá)0.939，對(duì)預(yù)測(cè)晚發(fā)型PE的AUC僅為0.786，對(duì)晚發(fā)型PE預(yù)測(cè)效能較低，對(duì)早發(fā)型PE預(yù)測(cè)效能十分顯著。本研究結(jié)果提示早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。

綜上所述，子癇前期是一種多源性疾病。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是PE的主要病理生理基礎(chǔ)，血管生成因子是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要因素［12］。鑒于早發(fā)型子癇前期發(fā)病機(jī)制的多源性，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性，對(duì)可能反映早發(fā)型PE發(fā)生發(fā)展的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查，有效提高對(duì)早發(fā)型PE 預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，值得臨床推廣。