靜脈溶栓治療輕型卒中的臨床研究

鄭 焱，林 敏

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，醴陵 412200）

急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是指各種原因所致的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科的多發(fā)病，約占全部卒中80%，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點。輕型卒中在臨床上很常見，占所有缺血性卒中患者的50%以上，目前尚無統(tǒng)一定義，多數(shù)根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），以“NIHSS≤5分”作為輕型卒中的定量標(biāo)準(zhǔn)。2015年AHA/ASA關(guān)于靜脈溶栓的科學(xué)聲明中提出缺血性卒中“致殘性”概念，根據(jù)這一概念輕型卒中分為輕型致殘性和輕型非致殘性卒中。由于其癥狀輕微，一般認(rèn)為其預(yù)后良好，加之溶栓有一定的出血風(fēng)險。2018年美國最新指南將輕型非致殘性卒中列為溶栓相對禁忌證［1］。中國靜脈溶栓指南提出對發(fā)病 3h內(nèi)的輕型致殘性卒中推薦溶栓治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），而輕型非致殘性卒中謹(jǐn)慎選擇溶栓治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）［2］。因此，輕型卒中是否靜脈溶栓治療在臨床上仍存在爭議。

NIHSS評分可以反映神經(jīng)功能缺損程度，但并不能反映全部的神經(jīng)功能，即使NIHSS完全正常，患者仍有可能存在潛在的致殘風(fēng)險。在臨床上，許多輕型非致殘性卒中癥狀可能進(jìn)一步進(jìn)展［3］。研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的顱內(nèi)外動脈疾病與輕型卒中患者的加重有關(guān)，運用多模式影像評估發(fā)現(xiàn)合并顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的輕型卒中患者容易預(yù)后不良［4］。側(cè)枝循環(huán)代償供血的程度對腦梗死患者神經(jīng)功能有重要的影響，如：在供血動脈完全閉塞時，若缺血區(qū)存在良好的側(cè)枝循環(huán)，就不會出現(xiàn)閉塞血管供血區(qū)的全部梗塞。良好的側(cè)枝循環(huán)可以減少患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險，增加低灌注區(qū)的血供，保護(hù)腦組織，使腦梗死面積減少，改善預(yù)后［5］。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2018年10月～2020年8月在我湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的輕型缺血性卒中患者136例。根據(jù)是否靜脈溶栓治療，分成溶栓組54例，未溶栓組82例。運用傾向性評分匹配法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組在治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），不具有可比性；重新匹配后，分成溶栓組36例，未溶栓組36例，兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、房顫、吸煙史以及治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料均無明顯差異（P>0.05），具有可比性，其中男52例，女20例，平均年齡（65.59±10.27）歲，對最終納入患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡＞18歲；⑵發(fā)病到接受治療在4.5小時內(nèi)；⑶神經(jīng)功能缺損癥狀和體征持續(xù)時間超過1小時；⑷NIHSS評分≤5分，NIHSS每項得分為0或1，意識項為0分；⑸符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭顱CT排除顱內(nèi)出血，無早期大面積梗塞表現(xiàn)；⑹患者家屬簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往有顱內(nèi)出血，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3個月有頭顱外傷史，近3周有胃腸道出血或泌尿系出血，近2周內(nèi)行大的外科手術(shù)，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；⑵近3個月有心肌梗塞或腦梗塞病史，但腔隙性腦梗塞除外；⑶嚴(yán)重的心、腎、肝功能不全；⑷有外傷或活動性出血；⑸口服抗凝藥，INR＞1.5，48小時內(nèi)接受過肝素治療；⑹血小板計數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7mmol/L；⑺收縮壓＞180mmHg，或舒張壓＞100mmHg；⑻不合作。

1.2 治療方法溶栓組：發(fā)病4.5小時內(nèi)給與阿替普酶（rt-PA，德國勃林格英格翰公司），劑量為0.9mg/kg（最大劑量為90mg），先靜脈推注10%，其余1小時內(nèi)滴完。溶栓24小時后復(fù)查頭顱CT排除腦出血后，給與阿司匹林100mg/d口服抗血小板聚集；未溶栓組：入院后立即給與阿司匹林等口服抗血小板聚集藥物治療。兩組患者都給與調(diào)脂、改善微循環(huán)、清除氧自由基、腦保護(hù)以及康復(fù)治療。

1.3 血管影像評估基于64排CT進(jìn)行頭頸部CTA檢查評估血管。血管狹窄定義為供應(yīng)梗塞灶所在區(qū)域血流的顱內(nèi)外大血管存在中重度狹窄或閉塞，主要包括頸內(nèi)動脈系統(tǒng)（頸內(nèi)動脈、大腦前動脈、大腦中動脈）和椎基底動脈系統(tǒng)（椎動脈、基底動脈、大腦后動脈），血管狹窄程度分為無狹窄（狹窄程度=0），輕度狹窄（0<狹窄程度<50%）、中重度狹窄（50≤狹窄程度<100%）和閉塞（狹窄程度=100%）。由兩名神經(jīng)科醫(yī)生獨立完成血管評估。根據(jù)CTA檢查結(jié)果，分成無中重度血管狹窄（0≤狹窄程度<50%）和中重度血管狹窄（50≤狹窄程度≤100%）兩個亞組。

1.4 腦側(cè)枝循環(huán)評估基于CTA的最大密度投射重建技術(shù)（Maximal Intensity Projection reconstruction，MIP）通過原始數(shù)據(jù)采集，重建圖像，可清晰的看到4級及以上血管，較準(zhǔn)確的評估腦血管一、二級側(cè)支形成情況等，常用的有區(qū)域軟腦膜評分（rLMC評分），包括大腦前動脈供血區(qū)、基底節(jié)區(qū)、外側(cè)裂區(qū)和ASPECT分區(qū)的M1-M6，總分共20分，0～10 分為側(cè)支循環(huán)較差，11～16 分為側(cè)支循環(huán)中等，17～20分為側(cè)支循環(huán)良好。依據(jù)側(cè)支循環(huán)形成情況，分為側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)支循環(huán)不良組。

1.5 療效指標(biāo)在治療后24小時和7天，對兩組患者進(jìn)行NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損癥狀，治療后90天采用改良Rankin量表評分（mRS評分）評估患者預(yù)后，mRS評分0～2分為預(yù)后良好，有輕微或無神經(jīng)功能障礙，可以獨立生活，mRS評分3～6分為預(yù)后不良，存在中度或嚴(yán)重殘疾，甚至死亡。

1.6 安全性指標(biāo)比較兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血發(fā)生率，癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）的定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)。上述評分均由兩名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生執(zhí)行。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和上下四分位數(shù)M（Q1，Q3）］描述，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率［n（%）］描述，行χ2檢驗或費希爾精確檢驗，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗。傾向性評分匹配采用1：1最鄰近匹配法進(jìn)行匹配，卡鉗值取0.2。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線指標(biāo)比較運用傾向性評分匹配法進(jìn)行分析，匹配前，兩組在治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），不具有可比性；重新匹配后，分成溶栓組36例，未溶栓組36例，兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、房顫、吸煙史以及治療前NIHSS評分和腦卒中史等基線資料均無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

表1 溶栓組和非溶栓組基線資料比較

2.2 靜脈溶栓組和非溶栓組治療后24小時和7天NIHSS評分比較兩組治療前NIHSS評分無統(tǒng)計學(xué)差異；治療后24小時溶栓組NIHSS評分為（1.72±0.27），未溶栓組NIHSS評分為（3.33±0.29）；治療后7天溶栓組NIHSS評分為（1.03±0.26）；未溶栓組NIHSS評分為（2.69±0.35）。溶栓組治療后神經(jīng)功能改善較未溶栓組更明顯，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表2。

表2 溶栓組和非溶栓組治療后24小時和7天NIHSS評分比較

2.3 靜脈溶栓組和非溶栓組治療后90天預(yù)后比較90天后隨訪預(yù)后良好（mRS評分0～2分）溶栓組29例（80.6%），未溶栓組21例（58.3%）；預(yù)后不良（mRS評分3～6分）溶栓組7例（19.4%），而未溶栓組15例（41.7%）。溶栓組治療后90天預(yù)后良好比例較未溶栓組更高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 溶栓組和非溶栓組治療后90天mRS評分比較

2.4 靜脈溶栓組和非溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血的發(fā)生率比較溶栓組和未溶栓組治療后均無癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血事件發(fā)生。

2.5 中重度血管狹窄組和無中重度血管狹窄組靜脈溶栓與預(yù)后良好的關(guān)系根據(jù)CTA檢查結(jié)果，分成中重度血管狹窄（50≤狹窄程度≤100%）和無中重度血管狹窄（0≤狹窄程度<50%）兩個組。中重度狹窄組靜脈溶栓的預(yù)后良好比例為75%，未靜脈溶栓組的預(yù)后良好比例為30.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而無中重度狹窄組靜脈溶栓的預(yù)后良好比例為85%，未靜脈溶栓組的預(yù)后良好比例為73.9%，差異不明顯（P>0.05）。這說明伴有中重度血管狹窄的輕型卒中患者靜脈溶栓獲益明顯，見表4。

表4 中重度狹窄組和無中重度狹窄組靜脈溶栓與預(yù)后良好的關(guān)系

2.6 側(cè)枝循環(huán)良好和側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓與預(yù)后良好的關(guān)系依據(jù)CTA進(jìn)行區(qū)域軟腦膜評分（rLMC評分）評估側(cè)支循環(huán)形成情況，分為側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)支循環(huán)不良組。側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓的預(yù)后良好比例為84.6%，未靜脈溶栓組的預(yù)后良好比例為26.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而側(cè)枝循環(huán)良好組靜脈溶栓的預(yù)后良好比例為78.3%，未靜脈溶栓組的預(yù)后良好比例為81.0%，差異無顯著性（P>0.05）。這說明側(cè)枝循環(huán)不良的患者更能從靜脈溶栓中獲益，見表5。

表5 側(cè)枝循環(huán)良好組和側(cè)枝循環(huán)不良組靜脈溶栓與預(yù)后良好的關(guān)系

3 討論

輕型卒中主要指神經(jīng)功能缺損程度輕的一類缺血性卒中，被認(rèn)為臨床癥狀輕、不具有致殘傾向，但有研究顯示盡管患者早期臨床表現(xiàn)輕，因治療“不積極”可導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化、癥狀復(fù)發(fā)甚至殘疾，所以輕型卒中不等于“安全”，其早期治療方案的選擇對預(yù)后至關(guān)重要［6］。有臨床試驗表明輕型卒中進(jìn)行靜脈溶栓具有良好的臨床療效和遠(yuǎn)期預(yù)后［7］，IST-3的亞組分析結(jié)果也證明了輕型卒中患者靜脈溶栓的安全性和有效性［8］。本研究中，溶栓組治療后24小時和7天神經(jīng)功能改善明顯優(yōu)于未溶栓組，溶栓組3個月后良好預(yù)后比例也明顯高于未溶栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且無癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血事件發(fā)生。這表明靜脈溶栓治療能夠有效改善輕型卒中患者的神經(jīng)功能和遠(yuǎn)期預(yù)后，且不會增加出血不良事件風(fēng)險，提示輕型卒中溶栓治療是有效和安全的。

既往研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)外大血管問題的腦梗塞患者容易進(jìn)展，嚴(yán)重血管狹窄或閉塞是輕型卒中患者神經(jīng)功能惡化的主要原因之一［9］。嚴(yán)重血管狹窄與非嚴(yán)重血管狹窄的輕型卒中患者相比，更能從靜脈溶栓中獲益，包括CTA在內(nèi)的多模式影像檢查可用于識別高危輕型卒中患者［10］。本研究也表明，伴有顱內(nèi)外血管嚴(yán)重狹窄的輕型卒中患者從靜脈溶栓中獲益更明顯。

許多研究已經(jīng)證實了腦側(cè)枝循環(huán)對于缺血性腦卒中結(jié)局的重要性，側(cè)枝血流在腦組織缺血的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用［11］。充足的側(cè)枝循環(huán)可維持缺血半暗帶，防止梗死核心區(qū)擴大，有助于延長灌注維持時間，軟腦膜側(cè)枝評分與梗死體積密切相關(guān)，側(cè)枝評分越高，梗死體積越小［12］。而側(cè)枝循環(huán)不足與預(yù)后不良有關(guān)，可增加出血轉(zhuǎn)化率，并導(dǎo)致再灌注損傷［13］。本研究表明，側(cè)枝循環(huán)不良患者靜脈溶栓的預(yù)后良好比例較未溶栓有明顯提高，說明側(cè)枝循環(huán)不良的輕型卒中患者更能從靜脈溶栓治療中獲益。

輕型卒中應(yīng)用靜脈溶栓治療能夠有效減輕神經(jīng)功能缺損癥狀，顯著改善臨床預(yù)后，且不會增加癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血的風(fēng)險，安全有效。基于頭頸CTA進(jìn)行顱內(nèi)外血管和側(cè)枝循環(huán)的影像學(xué)評估，快捷方便，有助于判斷輕型卒中的臨床轉(zhuǎn)歸，為輕型卒中的靜脈溶栓治療決策提供指導(dǎo)。對于伴有顱內(nèi)外血管中重度狹窄或側(cè)枝循環(huán)不良的患者更能從靜脈溶栓治療中獲益，而無顱內(nèi)外血管狹窄和側(cè)枝循環(huán)良好的患者靜脈溶栓的獲益尚不明確。

本研究為回顧性研究，輕型卒中選擇靜脈溶栓治療也不是隨機的，雖然經(jīng)過傾向性評分匹配減少了這些偏差和混雜因素的影響，仍需大樣本的臨床試驗進(jìn)一步證實。