艾司氯胺酮復(fù)合氫嗎啡酮對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛及產(chǎn)后抑郁的影響

劉洋，李熊剛

天門市第一人民醫(yī)院麻醉科，湖北天門431700

剖宮產(chǎn)是產(chǎn)科常見的術(shù)式之一［1］，而手術(shù)切口及宮縮會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦術(shù)后劇烈疼痛，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦術(shù)后康復(fù)質(zhì)量及母嬰交流。產(chǎn)婦由于生理及心理情緒的變化，圍產(chǎn)期更易產(chǎn)生焦慮及抑郁等。臨床調(diào)查顯示中國(guó)產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)全麻后抑郁發(fā)生率達(dá)22%，引起廣泛關(guān)注［2-3］。研究顯示，圍產(chǎn)期急性疼痛、產(chǎn)后慢性疼痛及哺乳時(shí)間長(zhǎng)短是產(chǎn)后抑郁新的影響因素［4-5］。目前臨床多采用多模式鎮(zhèn)痛方案進(jìn)行剖宮產(chǎn)后術(shù)后鎮(zhèn)痛，即聯(lián)合使用多種不同的麻醉技術(shù)及藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛，以期起到協(xié)同作用［6］。氫嗎啡酮作為產(chǎn)后術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物，用于產(chǎn)科術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），鎮(zhèn)痛效果類似于舒芬太尼［6-7］，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)具有典型阿片類作用；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑是多模式鎮(zhèn)痛藥物的重要組成之一，其經(jīng)典代表藥物氯胺酮可加強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果［8］。此外，研究已證實(shí)，亞臨床劑量氯胺酮具有快速抗抑郁作用［8］。艾司氯胺酮是其S-對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)NMDA受體有更強(qiáng)的親和力，鑒于其同時(shí)具有鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用，因此本研究探討了艾司氯胺酮復(fù)合氫嗎啡酮對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛及產(chǎn)后抑郁的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—7月我院于腰麻下行經(jīng)腹剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦180例，年齡20～35歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，單胎妊娠，足月分娩，初產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在局麻藥物過敏史；對(duì)阿片類藥物、氯胺酮成癮；術(shù)前合并精神疾??；重度子癇；存在其他使用艾司氯胺酮禁忌。將以上產(chǎn)婦按隨機(jī)數(shù)字表法分為H組、H+ES組、H+ES0組，各60例。5例患者于產(chǎn)后6周失訪，故共計(jì)175例患者納入本研究。H組58例，年齡（27.8 ± 4.3）歲，BMI（27.5 ± 2.9）kg/m2；H+ES組58例，年齡（28.6± 4.1）歲，BMI（28.3±3.1）kg/m2；H+ES0組 59例，年齡（28.1 ± 3.9）歲，BMI（27.9 ± 3.8）kg/m2。三組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 本實(shí)驗(yàn)為雙盲設(shè)計(jì)，麻醉醫(yī)師、受試者、隨訪人員均不知受試者分組，注射器外形、標(biāo)簽均相同。術(shù)中未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生，實(shí)驗(yàn)對(duì)象接受度良好，無剔除病例。產(chǎn)婦術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，入手術(shù)室后予以心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)性鼻導(dǎo)管吸氧（2.0～3.0 L/min），開放上肢靜脈通道；隨后取左側(cè)臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，于L3～4間隙進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，待流出腦脊液后，給予0.5%羅哌卡因（AstraZenca AB公司）15 mg，測(cè)麻醉平面滿意后開始手術(shù)（維持麻醉平面＜T6）。H+ES0組于胎兒娩出后即刻靜脈輸注艾司氯胺酮，負(fù)荷劑量為0.5 mg/kg，濃度為1 mg/mL，10 min輸完；術(shù)后PCIA配方為0.2 mg/kg氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格5 mL：5 mg）+0.5 mg/kg艾司氯胺酮。H+ES組于胎兒娩出后即刻靜脈輸注生理鹽水代替艾司氯胺酮負(fù)荷量，PCIA配方與H+ES0組相同。H組處理與H+ES組相同，PCIA配方為0.2 mg/kg氫嗎啡酮。PCIA配方均加入生理鹽水稀釋至100 mL，持續(xù)時(shí)間均為48 h（若未到48 h鎮(zhèn)痛藥物使用完則續(xù)量）。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)：持續(xù)輸注量2 mL/h，單次追加劑量2 mL/次，鎖定時(shí)間15 min。其中，H+ES0組于產(chǎn)婦出手術(shù)室時(shí)，再次評(píng)估精神及循環(huán)狀態(tài)，確保安全后返回病房。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量。②術(shù)后鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià)：采用麥吉爾疼痛問卷簡(jiǎn)表（SF-MPQ）［9］，該表格內(nèi)容由疼痛分級(jí)指數(shù)（PRI）、視覺模擬評(píng)分（VAS）、現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度（PPI）構(gòu)成，評(píng)價(jià)產(chǎn)婦術(shù)后 4 h（T0）、8 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的疼痛情況。PRI判定根據(jù)疼痛性質(zhì)分為感覺項(xiàng)11類（跳痛、刺痛、刀割痛、銳痛、痙攣牽扯痛、絞痛、熱灼痛、持續(xù)固定痛、脹痛、觸痛、撕裂痛）和情感項(xiàng)4類（軟弱無力、厭煩、害怕、受罪及折磨人的），每類疼痛程度：無痛計(jì)0分、輕度痛計(jì)1分、中度痛計(jì)2分、重度計(jì)3分；PRI得分為各項(xiàng)分?jǐn)?shù)之和。VAS評(píng)分：無痛計(jì)0分，劇痛計(jì)100分。PPI評(píng)定分?jǐn)?shù)：無痛計(jì)0分、輕度痛（偶爾因疼痛引起煩惱）計(jì)1分、中度痛（常引起煩惱，但克制可以忍受）計(jì)2分、重度痛（克制只能忍受部分疼痛）計(jì)3分、劇烈痛（疼痛較重，常引起呻吟）計(jì)4分、難以忍受的痛（呻吟不止，以致想自殺）計(jì)5分。③統(tǒng)計(jì)氫嗎啡酮消耗量。④抑郁狀況評(píng)估：術(shù)后3 d、6周采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）［10］對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行評(píng)估。EPDS共10個(gè)條目，分別為心境、樂趣、自責(zé)、焦慮、恐懼、失眠、應(yīng)付能力、悲傷、哭泣和自傷。每個(gè)條目依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為4級(jí)，分別賦值0～3分，總分0～30分，總分≥13分為產(chǎn)后抑郁癥。⑤統(tǒng)計(jì)PCIA期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量比較 三組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 三組手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量（±s）

表1 三組手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量（±s）

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59手術(shù)時(shí)間（min）59.8±5.9 60.5±6.5 60.1±6.0術(shù)中出血量（mL）205.5±5.8 206.1±6.3 205.6±6.4

2.2 三組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較 T0、T1時(shí)，H+ES0組VAS評(píng)分低于其他兩組（P均＜0.05）；T0時(shí)，H+ES0組PPI評(píng)分低于其他兩組（P均＜0.05）。T0時(shí)，H+ES0組PRI感覺分低于其他兩組（P均＜0.05）。T0～T4時(shí)，H+ES0組PRI情感分均低于其他兩組（P均＜0.05）；T0、T1時(shí)，H+ES組PRI情感分低于H組（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分比較（分，±s）

表2 三組術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分比較（分，±s）

注：與同時(shí)點(diǎn)H組比較，a P＜0.05；與同時(shí)點(diǎn)H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組T0 T1 T2 T3 T4 H+ES組T0 T1 T2 T3 T4 H+ES0組T0 T1 T2 T3 T4 n 58 58 59 VAS評(píng)分5.9±0.6 4.5±0.8 2.8±0.5 2.5±0.2 1.9±0.7 5.5±0.9 4.3±0.9 2.6±0.1 2.4±0.5 1.8±0.6 2.9±0.3ab 2.6±0.4ab 2.5±0.3 2.3±0.2 1.8±0.4 PRI感覺分18.9±2.4 14.5±2.9 12.2±2.3 10.6±1.6 10.5±0.3 18.1±1.1 14.1±1.4 11.9±2.0 10.4±1.9 10.1±1.1 14.5±0.9ab 13.9±2.1 11.7±1.3 9.9±1.8 9.5±1.2 PRI情感分9.6±1.8 7.9±1.2 5.2±1.9 4.1±1.5 3.2±0.6 5.1±1.1a 4.8±1.5a 4.6±1.2 3.9±0.6 2.8±0.8 2.4±0.7ab 2.0±0.9ab 1.8±0.5ab 1.6±0.7ab 1.1±1.0ab PPI評(píng)分3.5±1.1 2.5±1.2 2.3±0.7 1.9±0.8 1.3±0.8 3.6±0.9 2.4±0.9 2.2±0.4 1.8±0.9 1.2±0.6 2.2±0.6ab 2.1±0.8 2.2±0.6 1.9±0.7 1.2±0.2

2.3 三組氫嗎啡酮消耗量比較 T0～T4時(shí)，H+ES0組氫嗎啡酮消耗量少于其他兩組（P均＜0.05）；T0時(shí)，H+ES組氫嗎啡酮消耗量少于H組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組氫嗎啡酮消耗量比較（mg/kg，±s）

表3 三組氫嗎啡酮消耗量比較（mg/kg，±s）

注：與同時(shí)點(diǎn)H組比較，a P＜0.05；與同時(shí)點(diǎn)H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59氫嗎啡酮T0 3.5±0.3 2.2±0.5a 1.2±0.4ab T1 5.5±1.6 5.8±1.5 3.5±0.2ab T2 8.5±0.5 8.9±0.1 5.6±0.3ab T3 11.2±0.2 11.3±0.7 8.5±1.0ab T4 15.9±0.3 16.2±1.5 10.8±0.8ab

2.4 三組EPDS評(píng)分比較 術(shù)后3 d及6周，H+ES0組EPDS評(píng)分低于其他兩組（P均＜0.05），見表4。

表4 三組EPDS評(píng)分比較（分，±s）

表4 三組EPDS評(píng)分比較（分，±s）

注：與H組比較，a P＜0.05；與H+ES組比較，b P＜0.05。

組別H組H+ES組H+ES0組n 58 58 59 EPDS評(píng)分術(shù)后3 d 8.5±3.8 8.8±4.1 4.9±2.4ab術(shù)后6周5.8±1.2 6.1±0.9 4.1±0.4

2.5 三組不良反應(yīng)情況比較 各組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，H+ES0組頭暈及嗜睡發(fā)生率略高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 三組不良反應(yīng)情況比較（例）

3 討論

截至2018年，中國(guó)剖宮產(chǎn)率已達(dá)36.7%［1］，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦數(shù)量眾多，同時(shí)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦因多種因素易導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁，目前已成為重要的公共衛(wèi)生問題。剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛是產(chǎn)后抑郁的促進(jìn)因素，目前臨床常采用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛，但由于阿片類藥物存在不良反應(yīng)，因此探索圍術(shù)期最小化使用阿片藥物、提升鎮(zhèn)痛質(zhì)量、更好地發(fā)揮多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢(shì)是亟待解決的問題，也是加速康復(fù)外科的核心理念之一。

本研究中H+ES0組患者給藥方式為胎兒娩出后即刻靜脈推注艾司氯胺酮0.5 mg/kg，該劑量及給藥方式與促進(jìn)子宮收縮類藥物（卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇）合用可引起產(chǎn)婦嚴(yán)重的心動(dòng)過速，但這種心血管興奮作用可被艾司洛爾拮抗，因此將給藥方式改為靜脈連續(xù)輸注，以降低對(duì)循環(huán)的影響。研究顯示，單次亞劑量的氯胺酮不僅顯著減輕術(shù)后阿片類藥物需求量及術(shù)后疼痛強(qiáng)度，還可誘導(dǎo)快速和持續(xù)的抗抑郁作用［11］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后4 h，H+ES0組VAS評(píng)分、PPI評(píng)分、PRI感覺分均低于另外兩組，表明產(chǎn)婦術(shù)后早期急性疼痛得到顯著緩解，并且H+ES0組患者氫嗎啡酮需求量低于其他兩組。

艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛機(jī)制較為復(fù)雜，其通過選擇性阻滯脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束的痛覺傳入信號(hào)，阻斷疼痛信號(hào)向丘腦和皮質(zhì)區(qū)傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，也可以直接與中樞及脊髓背角阿片類受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。氫嗎啡酮為阿片類藥物，可使神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿、去甲腎上腺、多巴胺及P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)減少，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等各種效應(yīng)。中樞敏化可能導(dǎo)致人損傷后疼痛超敏狀態(tài)，其由C-纖維疼痛促發(fā)，脊髓背角的NMDA受體激活是其中重要的因素，NMDA受體參與了由高閾值初級(jí)傳入引起的中樞敏化的誘導(dǎo)和維持［12-13］。研究表明，氯胺酮可以抑制外源性傷害刺激所導(dǎo)致的中樞敏化，減少NMDA受體介導(dǎo)的繼發(fā)性疼痛現(xiàn)象［13］。此外，NMDA受體阻斷與阿片類藥物還具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，這可能也是H+ES0組氫嗎啡酮消耗量較少的原因之一。艾司氯胺酮的作用機(jī)制不是相互排斥的，它可能以互補(bǔ)的方式發(fā)揮突觸可塑性的急性變化，導(dǎo)致興奮性突觸的持續(xù)強(qiáng)化，而興奮性突觸是抗抑郁行為所必需的［11］。本研究結(jié)果顯示，H+ES0組 PRI情感分 T0～T4時(shí)低于其他兩組，H+ES組T0、T1時(shí)低于H組，表明應(yīng)用小劑量艾司氯胺酮在一定程度上能緩解產(chǎn)婦術(shù)后因疼痛帶來的不良情緒。綜合考慮各組評(píng)分，H+ES0組術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量最佳，產(chǎn)婦術(shù)后體驗(yàn)較好。

研究發(fā)現(xiàn)，單次靜脈注射亞臨床劑量氯胺酮后即具有抗抑郁作用，72 h達(dá)到高峰，并可持續(xù)1周［14］。在本研究中，H+ES0組術(shù)后3 d EPDS評(píng)分低于其他兩組，且H+ES組與H組比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明術(shù)中給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可有效改善產(chǎn)婦術(shù)后3 d的抑郁情況。這與既往研究［11］結(jié)果相符。其抗抑郁作用可能與其多重的藥理作用機(jī)制有關(guān)，尚無統(tǒng)一定論。目前比較認(rèn)可的是艾司氯胺酮一方面阻斷了谷氨酸對(duì)NMDA受體的作用，另一方面增加了突觸間隙內(nèi)谷氨酸的含量，導(dǎo)致AMPAR激動(dòng)增強(qiáng)引起細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)從而產(chǎn)生抗抑郁作用。AMPAR激動(dòng)的增強(qiáng)可以促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)上調(diào)，參與突觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育及功能的調(diào)節(jié)，促進(jìn)蛋白合成和樹突生長(zhǎng)［14-15］。此外，艾司氯胺酮抗抑郁機(jī)制可能還包括通過多種信號(hào)通路介導(dǎo)促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元結(jié)構(gòu)重塑，調(diào)節(jié)多巴胺的表達(dá)。如NMDA受體2B選擇性突觸外NMDA受體抑制，GABA能中間神經(jīng)元NMDAR的抑制，外側(cè)韁核神經(jīng)元NMDAR依賴性爆發(fā)放電的抑制，以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸受體激活的作用等。氯胺酮的抗抑郁作用與調(diào)節(jié)突觸可塑性的下游機(jī)制之間的聯(lián)系，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、真核細(xì)胞延伸因子2、雷帕霉素和糖原合成酶激酶3等［11］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，H+ES0組患者PCIA期間頭暈、嗜睡發(fā)生率略高于另外兩組，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于患者的不良反應(yīng)輕微，呈自限性，不需要額外治療。值得關(guān)注的是，有研究稱術(shù)后持續(xù)小劑量泵注艾司氯胺酮并未發(fā)現(xiàn)對(duì)母乳喂養(yǎng)時(shí)間產(chǎn)生影響，有利于術(shù)后早期哺乳，促進(jìn)母嬰關(guān)系的發(fā)展［16］。因此認(rèn)為術(shù)中給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮靜脈連續(xù)輸注，術(shù)后小劑量PCIA治療安全有效。

綜上所述，艾司氯胺酮復(fù)合氫嗎啡酮用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛可安全有效緩解早期術(shù)后疼痛，顯著降低阿片類藥物用量，對(duì)減輕產(chǎn)婦抑郁情緒起一定的積極作用。術(shù)后小劑量PCIA持續(xù)輸注，可能對(duì)患者更為有益，應(yīng)值得推廣。未來可以進(jìn)一步探討PCIA的最低抗抑郁劑量，以期為臨床實(shí)踐提供新思路。