加味四物二仙湯治療卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床研究

邱美江，謝秀梅

(柳州市婦幼保健院 廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院，廣西 柳州 545001)

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢內(nèi)留存的卵子數(shù)量和質(zhì)量，卵子數(shù)量減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，則發(fā)生儲(chǔ)備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)，導(dǎo)致女性生殖內(nèi)分泌功能紊亂，生殖能力下降[1]。其主要臨床癥狀為40歲以下的女性出現(xiàn)月經(jīng)延后、經(jīng)量減少、閉經(jīng)等月經(jīng)改變，卵子質(zhì)量下降導(dǎo)致胚胎著床率降低，流產(chǎn)率增加，嚴(yán)重者繼發(fā)不孕[2-3]。西醫(yī)通過(guò)外源性激素調(diào)整月經(jīng)周期，調(diào)節(jié)HPO軸功能的激素替代療法[4-5]。對(duì)有生育要求的DOR患者進(jìn)行誘導(dǎo)排卵[6]。但是，臨床研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用激素療法會(huì)導(dǎo)致患者血栓形成，增加心臟疾病及乳腺癌的發(fā)生率[7]。方劑、中成藥及針灸辨證治療卵巢儲(chǔ)備功能下降臨床已有大量應(yīng)用，療效肯定且無(wú)明顯副作用報(bào)道[8-10]。鄭偉等[11]認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降的病機(jī)無(wú)外虛實(shí)兩端，虛者系腎虛為主，多臟腑功能失調(diào)并見(jiàn)，精氣血不足致胞宮失養(yǎng)；實(shí)者因氣血津液輸布代謝異常，引起氣滯、瘀血、痰飲瘀滯致胞脈不通。筆者臨床所見(jiàn)此病臨證以腎虛肝郁血瘀為主，采用四物二仙湯加減化裁效果良好，遂選取80例患者進(jìn)行對(duì)照研究，分析加味四物二仙湯治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的有效性和安全性及其對(duì)患者激素分泌、卵巢血流和竇狀卵泡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年8月于我院就診確診為卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者80例。西醫(yī)診斷參照《生殖內(nèi)分泌學(xué)》[12]中DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]關(guān)于“月經(jīng)后期” “經(jīng)期延長(zhǎng)”的相關(guān)內(nèi)容制定。所有入組患者均已婚，年齡<40歲，屬腎虛肝郁血瘀型，剔除合并生殖器官器質(zhì)性病變及合并多囊卵巢綜合征等其他內(nèi)分泌疾病者。經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得患者知情同意后，采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，將80例患者分為兩組，每組各40例。觀察組年齡(34.31±4.85)歲，病程(1.06±0.27)年；對(duì)照組年齡(32.88±5.12)歲，病程(1.23±0.41)年，兩組年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：口服坤泰膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083)，藥物組成為：熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓，4粒/次，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組：采用加味四物二仙湯加減，藥物組成為：仙茅、仙靈脾、當(dāng)歸各10 g，巴戟天、鹿角霜、白芍各12 g，川芎9 g，熟地15 g，知母、黃柏各6 g，甘草5 g。隨癥加減，熱象較明顯者酌減仙茅藥量；腎精虧損明顯者酌加枸杞子12g、菟絲子15 g等；瘀血日久、經(jīng)色暗沉結(jié)塊者加三棱、莪術(shù)各10 g，丹參15 g；腎陰虛明顯者加女貞子、旱蓮草各12 g；腰部酸痛明顯者加續(xù)斷15 g，生杜仲、牛膝各12 g；氣滯胸痛腹脹者加香附10 g、延胡索12 g；神疲乏力明顯者加生黃芪15 g、陳皮9 g。每日1劑，水煎400 ml，分早晚2次溫服，每次200 ml，連服4周1個(gè)月經(jīng)周期后根據(jù)癥狀調(diào)方，共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 記錄患者治療期間不良反應(yīng)及治療前后月經(jīng)周期和月經(jīng)量的變化。所有患者均于治療前和治療3 個(gè)周期后，于月經(jīng)第2～4天，采空腹靜脈血，檢測(cè)血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的量化評(píng)分原則對(duì)患者月經(jīng)延后、經(jīng)期縮短、經(jīng)量減少、少腹疼痛、經(jīng)暗有血塊、腰膝酸軟、潮熱盜汗、煩躁易怒、頭暈耳鳴、性欲減退、陰道干澀等癥狀進(jìn)行評(píng)分，記錄治療前后中醫(yī)癥狀積分變化。分別于治療前和治療3個(gè)周期后，行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢測(cè)卵巢血流和卵巢竇狀卵泡(Antral follicle，AF)數(shù)量，卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速(Peak systolic velocity,PSV)連續(xù)測(cè)量3次，卵巢動(dòng)脈舒張末期流速(End-diastolic flow velocity，EDV)連續(xù)測(cè)量3次，取左側(cè)和右側(cè)卵巢3次測(cè)量的平均值。計(jì)算阻力指數(shù)(Resistance Index,RI)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后月經(jīng)變化 見(jiàn)表1。治療前兩組月經(jīng)后期人數(shù)占比以及經(jīng)量減少人數(shù)占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組月經(jīng)后期7～14 d及月經(jīng)后期>14 d患者占比均降低，與同組治療前及對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組月經(jīng)量減少大于1/2和小于1/2患者占比均降低，與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后月經(jīng)變化[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 觀察組中醫(yī)癥狀積分(24.38±6.45)分，對(duì)照組中醫(yī)癥狀積分(25.26±5.29)分，兩組治療前中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥3個(gè)月經(jīng)周期后，兩組癥狀積分均下降。治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分(9.33±3.27)分，低于對(duì)照組的(16.73±5.02)分，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后血清性激素指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組間FSH等3項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LH和E2在治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FSH均下降，觀察組FSH降至(12.07±2.29)mIU/ml，低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清性激素指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數(shù)變化 見(jiàn)表3。治療前，兩組間PSV、EDV、RI和竇狀卵泡數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組的PSV和EDV均上升，觀察組治療后PSV、EDV與對(duì)照組比較均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組RI指數(shù)低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數(shù)量高于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后卵巢血供和竇狀卵泡數(shù)比較

3 討 論

卵巢儲(chǔ)備功能下降在古籍中無(wú)對(duì)應(yīng)的病名，該病的主要異常表現(xiàn)是月經(jīng)異常、生育能力下降，屬于中醫(yī)學(xué)中“經(jīng)閉不通”“血滯”等范疇[14]。其病因除稟賦不足，外感淫邪外，現(xiàn)代人更可能由于七情內(nèi)傷、生活失度?，F(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏快、競(jìng)爭(zhēng)激烈、身體精神壓力陡增。女性的心理調(diào)節(jié)能力差，憤怒焦慮等情志損傷更為嚴(yán)重[15]。

卵子是腎所藏之“陰精”，卵子排出依賴于腎陽(yáng)的鼓動(dòng)作用，腎陽(yáng)虧虛，不能鼓舞腎陰滋育[16]。加味四物二仙湯用仙茅、仙靈脾、巴戟天溫壯腎陽(yáng)，行推動(dòng)之力，鹿角霜溫補(bǔ)督脈，調(diào)理沖任，滋陰填精以補(bǔ)血?dú)?，剛?cè)嵯酀?jì)，則陽(yáng)氣自復(fù)，陰精自生。腎虛久病致瘀，血運(yùn)行不利而瘀滯沖任、胞脈。瘀血既是病理產(chǎn)物又是致病因素，影響了卵子的發(fā)育、排出以及受精卵的著床。四物二仙湯用當(dāng)歸、白芍補(bǔ)肝養(yǎng)血；川芎活血行氣，下調(diào)經(jīng)水，中開(kāi)郁結(jié)；熟地滋腎水封填骨髓補(bǔ)益真陰且利血脈；方中加知母、黃柏以制仙茅、仙靈脾之燥且可滋腎陰；甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用而溫陽(yáng)補(bǔ)血解郁，調(diào)理沖任。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組不僅患者月經(jīng)后期、月經(jīng)減少得以改善，中醫(yī)癥狀積分降低，而且治療后血清促竇狀卵泡成熟激素明顯降低。FSH是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，可促進(jìn)各階段卵泡顆粒層細(xì)胞增生分化[17]。當(dāng)卵巢功能減退時(shí)，卵巢的分泌功能下降，卵巢反應(yīng)不良導(dǎo)致垂體分泌更多的促性腺激素FSH作用于卵巢，進(jìn)而使FSH升高。周笑梅等[18]認(rèn)為補(bǔ)腎中藥可以通過(guò)調(diào)整H-P-O軸的功能，從而改善激素的分泌。景彥林[19]觀察了滋腎清心湯對(duì)卵巢儲(chǔ)備下降小鼠的影響，檢測(cè)了小鼠血清中雌二醇、竇狀卵泡刺激素和抗苗勒管激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)是通過(guò)調(diào)節(jié)Caspase-3的表達(dá)改善DOR小鼠卵巢儲(chǔ)備功能。

卵巢儲(chǔ)備功能減退的核心是卵泡數(shù)量的減少，通常認(rèn)為雙側(cè)卵巢的竇狀卵泡數(shù)量合計(jì)小于7個(gè)即影響受孕[20]。本研究也觀察了治療前后竇狀卵泡數(shù)量的變化，治療后觀察組卵巢竇狀卵泡數(shù)量增加，高于同組治療前和治療后同期對(duì)照組。其可能的機(jī)制是改善了卵巢的血供，多普勒超聲結(jié)果顯示加味四物二仙湯加減治療3個(gè)月經(jīng)周期后卵巢的收縮期峰值流速上升，阻力指數(shù)下降。加味四物二仙湯可以改善卵巢儲(chǔ)備功能下降患者月經(jīng)后期、經(jīng)量減少、煩躁易怒、陰道干澀等癥狀，降低FSH水平，改善卵巢血供，增加竇狀卵泡數(shù)量，治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性良好。