血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平與H型高血壓患者發(fā)生急性腦梗死的關(guān)聯(lián)性

車景華，王楠，那里，史寶和，劉彤彤

腦卒中是一種多因素疾病，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致永久性身體和神經(jīng)殘疾的主要健康問題之一，發(fā)病率和病死率較高[1]。在所有的腦卒中中，大部分病例為急性缺血性腦卒中[2]，即急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)。盡管ACI的急性治療方案取得了進(jìn)展，但預(yù)防仍然是減少對(duì)個(gè)人和公共健康影響的最有效方法。越來越多的證據(jù)表明，多種危險(xiǎn)因素與ACI有關(guān)。原發(fā)性高血壓會(huì)增加血液的剪切應(yīng)力，從而損害內(nèi)皮并加重血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而導(dǎo)致ACI[3]。高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是ACI的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[4]，高Hcy血癥通過炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)和氧化損傷之間的相互作用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性ACI發(fā)展。近年來，高血壓與高Hcy在ACI發(fā)病中的關(guān)系受到了越來越多的關(guān)注，兩者在ACI的發(fā)生發(fā)展中具有累積作用[5]。因此，提出了H型高血壓一詞，定義為高血壓和Hcy水平≥10 μmol/L。大量研究發(fā)現(xiàn)，與非H型高血壓相比，H型高血壓增加了ACI的風(fēng)險(xiǎn)[6]。然而從H型高血壓到ACI的潛在病理生理通路尚不清楚。在腦卒中前階段，探尋更有效的生物標(biāo)志物來評(píng)估H型高血壓相關(guān)ACI的發(fā)生，以及時(shí)進(jìn)行干預(yù)具有重要意義。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LPPLA2)是一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分泌。高LPPLA2水平與動(dòng)脈粥樣硬化和ACI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[7]。正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)均屬于正五聚蛋白家族，它由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等在炎性反應(yīng)因子刺激后局部分泌，在調(diào)控細(xì)胞增殖和血管生成中起關(guān)鍵作用[8]。因此，本研究對(duì)H型高血壓患者發(fā)生ACI的影響因素進(jìn)行分析，并探討血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平對(duì)H型高血壓患者發(fā)生ACI的預(yù)測(cè)價(jià)值，為早期進(jìn)行病情評(píng)估和干預(yù)治療提供理論基礎(chǔ)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月—2020年6月就診于遼寧省人民醫(yī)院的H型高血壓患者80例，男46例，女34例，年齡46～78(58.46±8.15)歲。根據(jù)患者是否發(fā)生ACI分為ACI組27例和對(duì)照組53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)“中國(guó)高血壓防治指南”2018年修訂版[9]確診為高血壓患者，且血清Hcy水平≥10 μmol/L；(2)ACI組患者均為初發(fā)腦梗死，ACI診斷依據(jù)“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014”[10]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，腦部影像學(xué)檢測(cè)符合ACI標(biāo)準(zhǔn)；(3)具有完整臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)腦出血患者；(3)伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；(4)惡性腫瘤、自身免疫疾病、凝血障礙患者；(5)急慢性感染患者；(6)神經(jīng)精神疾病患者。

1.2 觀察指標(biāo)與方法 (1)收集2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、吸煙史(3個(gè)月內(nèi)累計(jì)吸煙≥100支)、飲酒史(30 d內(nèi)飲酒量男性>5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位，女性>4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位，1標(biāo)準(zhǔn)單位為10 g純酒精)、高血壓家族史、是否合并糖尿病、高血脂等一般資料。(2)抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后收集血清,使用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼·庫爾特，AU5800)測(cè)量空腹血糖(FPG)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]；使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(西門子centaur XP)測(cè)量血清Hcy水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量LPPLA2、PTX3水平。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓家族史、合并高血脂、血清FPG、TC、TG、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ACI組BMI>24 kg/m2比例、收縮壓、舒張壓、合并糖尿病比例、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組H型高血壓患者臨床資料比較

2.2 H型高血壓患者發(fā)生ACI的單因素分析 將2.1中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入單因素行Logistic回歸分析。按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行賦值：ACI組=1，對(duì)照組=0；合并糖尿病=1，無糖尿病=0；BMI>24 kg/m2=1，BMI≤24 kg/m2=0；收縮壓>157.61 mmHg=1，≤157.61 mmHg=0；舒張壓>101.39 mmHg=1，≤101.39 mmHg=0；LDL-C>2.78 mmol/L=1，≤2.78 mmol/L=0；Hcy>18.89 μmol/L=1，≤18.89 μmol/L=0；LPPLA2>157.90 μg/L=1，≤157.90 μg/L=0；PTX3>7.81 μg/L=1，≤7.81 μg/L=0。Logistic回歸分析顯示，合并糖尿病、BMI、收縮壓、舒張壓、LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均為H型高血壓患者發(fā)生ACI的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 H型高血壓患者發(fā)生ACI的單因素分析

2.3 H型高血壓患者發(fā)生ACI的多因素分析 將2.2中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，合并糖尿病、高收縮壓、高LDL-C水平、高Hcy水平、高LPPLA2水平及高PTX3水平均為影響H型高血壓患者發(fā)生ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 H型高血壓患者發(fā)生ACI的多因素分析

2.4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平對(duì)H型高血壓患者發(fā)生ACI的預(yù)測(cè)價(jià)值 分別繪制血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及其聯(lián)合預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的ROC曲線，將患者發(fā)生ACI作為陽性結(jié)果，未發(fā)生ACI作為陰性結(jié)果。血清Hcy預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的截?cái)嘀禐?8.89 μmol/L，AUC為0.836，敏感度和特異度分別為88.89%和71.70%；血清LPPLA2預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的截?cái)嘀禐?57.90 μg/L，AUC為0.795，敏感度和特異度分別為66.67%和90.57%；血清PTX3預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的截?cái)嘀禐?.81 μg/L，AUC為0.819，敏感度和特異度分別為66.67%和92.45%；三者聯(lián)合預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的AUC為0.913，敏感度和特異度分別為77.78%和96.23%，特異度和AUC均最高，AUC高于三者單獨(dú)預(yù)測(cè)(P<0.05)，見圖1、表4。

表4 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及聯(lián)合預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的價(jià)值

注：Hcy.同型半胱氨酸；LPPLA2.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；PTX3.正五聚蛋白3圖1 血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平及聯(lián)合預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI的ROC曲線

3 討 論

高血壓病由于其高患病率并導(dǎo)致心血管疾病和慢性腎臟病，已成為全球主要的健康挑戰(zhàn)[11]。在中國(guó)，約有1/3的成年人患有高血壓，是心血管疾病相關(guān)死亡和過早死亡的最重要原因[12]。H型高血壓是目前中國(guó)高血壓的主要負(fù)擔(dān)[13]。流行病學(xué)調(diào)查表明，中國(guó)高血壓患者中H型高血壓的比例高達(dá)75.0%[14]。H型高血壓的患病率顯著上升，且其預(yù)后不佳，治療成本高，已被公認(rèn)為嚴(yán)重的臨床和公共衛(wèi)生問題。越來越多的研究證實(shí)，H型高血壓與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和心腦血管事件之間存在獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系[15]。更重要的是，高血壓和高Hcy水平均會(huì)明顯增加患者發(fā)生ACI的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，80例H型高血壓患者27例發(fā)生ACI，發(fā)生率為33.75%。王俊珺等[16]報(bào)道80例H型高血壓患者30例發(fā)生ACI，發(fā)生率37.5%；付華文等[17]報(bào)道120例H型高血壓患者34例發(fā)生ACI，發(fā)生率28.33%，本研究與以上報(bào)道結(jié)果相近。這一結(jié)果表明H型高血壓患者ACI發(fā)生率較高，因此在發(fā)生ACI前對(duì)H型高血壓患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期篩查和干預(yù)將具有很大的臨床效益。

在本研究中，合并糖尿病、高收縮壓、高LDL-C水平是H型高血壓患者發(fā)生ACI的危險(xiǎn)因素。糖尿病是高血壓患者常見的合并癥之一，同時(shí)也是ACI的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者ACI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍[18]。高血糖會(huì)導(dǎo)致一氧化氮(NO)產(chǎn)生障礙，抑制血管舒張[19]；此外，長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下會(huì)形成高度糖基化終產(chǎn)物，這類化合物不容易代謝，在血糖控制不足的病史中會(huì)持續(xù)累積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致ACI發(fā)生[20]。提示對(duì)于高血壓患者除要做到控制血壓外，還應(yīng)做好糖尿病的一級(jí)預(yù)防，而合并糖尿病患者更要積極控制血糖，避免血糖大幅度波動(dòng)。高血壓患者血壓長(zhǎng)期處于較高水平，對(duì)血管壁進(jìn)行強(qiáng)烈沖刷造成剪切損傷，同時(shí)動(dòng)脈壁持續(xù)負(fù)荷使血管彈性降低，刺激彈性纖維增生，造成血管壁增厚，易于動(dòng)脈粥樣斑塊形成，在斑塊破裂后誘發(fā)血栓導(dǎo)致ACI發(fā)生；收縮壓越高，動(dòng)脈血管壁負(fù)荷程度越高，造成的損傷也進(jìn)一步增加。此外，對(duì)于高血壓患者，在內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況下，經(jīng)修飾的LDL-C易于透過血管內(nèi)膜形成動(dòng)脈粥樣斑塊，誘發(fā)ACI。

Hcy是一種主要由甲硫氨酸衍生而來的含硫氨基酸。最近，越來越多的證據(jù)表明，高Hcy水平可能是ACI患者早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化和不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]；高Hcy水平與ACI有關(guān)，30%～40%腦梗死患者中血漿Hcy水平升高[22]。高Hcy水平引起腦梗死的可能機(jī)制包括：Hcy可能抑制NO合成，從而損害NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，引起血管內(nèi)皮功能障礙；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；Hcy可以促進(jìn)凝血，破壞凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡；影響脂質(zhì)代謝，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。LPPLA2是一種絲氨酸依賴性脂肪酶，由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎性反應(yīng)細(xì)胞分泌并且主要負(fù)責(zé)與LDL相關(guān)的磷脂酶活性。LDL在動(dòng)脈壁下膜內(nèi)蓄積后，通過多種機(jī)制變成氧化的LDL(ox-LDL)。LPPLA2專門水解oxLDL中的氧化磷脂酰膽堿，產(chǎn)生的促炎產(chǎn)物(氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿)與內(nèi)皮功能障礙和斑塊炎性反應(yīng)有關(guān)。張軍等[23]報(bào)道LPPLA2與腦梗死患者動(dòng)脈硬化斑塊密切相關(guān)；禹萌等[24]研究表明，LPPLA2與ACI患者神經(jīng)損傷相關(guān)；陶丹等[25]報(bào)道H型高血壓和LPPLA2水平在ACI發(fā)生中有一定的協(xié)同作用。PTX3是一種長(zhǎng)五聚蛋白，它保留了經(jīng)典的短五聚蛋白(如CRP)的C末端結(jié)構(gòu)域，但由于具有不相關(guān)的長(zhǎng)N末端結(jié)構(gòu)域而有所不同。PTX3是模式識(shí)別受體之一，參與了炎性反應(yīng)中補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活的初始步驟，在多種心血管和腦血管疾病尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，其表達(dá)水平顯著提高。研究表明，PTX3是ACI患者長(zhǎng)期有效的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[26]。王愛明等[27]報(bào)道PTX3對(duì)預(yù)測(cè)ACI溶栓治療患者預(yù)后有著較高價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平不僅是H型高血壓患者發(fā)生ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者水平聯(lián)合預(yù)測(cè)H型高血壓患者發(fā)生ACI也有較高的價(jià)值，提示臨床可對(duì)H型高血壓患者血清中三者水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)估ACI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

綜上所述，H型高血壓患者ACI發(fā)生率較高，合并糖尿病、高收縮壓及高LDL-C、Hcy、LPPLA2、PTX3水平均為影響H型高血壓患者發(fā)生ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血清Hcy、LPPLA2、PTX3水平聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估H型高血壓患者發(fā)生ACI具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床上可結(jié)合患者的臨床特征評(píng)估患者ACI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及早做好預(yù)防干預(yù)措施，降低H型高血壓患者ACI發(fā)生率。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

車景華：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程，論文撰寫，提出研究思路；王楠：分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文修改；那里：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；史寶和：論文審核；劉彤彤：課題設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析