微小RNA-155對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的調(diào)控作用及機(jī)制研究進(jìn)展

劉新博綜述 吳德全審校

消化系統(tǒng)腫瘤具有種類多、隱匿性強(qiáng)、惡性程度高、預(yù)后差的特點(diǎn)，大多數(shù)患者就診時(shí)已是腫瘤的中晚期，即使經(jīng)過(guò)積極治療，其生存率仍然很低[1]。目前，迫切需要新的檢測(cè)和治療手段以達(dá)到早期救治的目的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA(micro RNA，miRNA)作為一類新的具有多種功能的小型非編碼RNA，可通過(guò)結(jié)合靶基因mRNA的3’-非編碼區(qū)(3’-UTR)參與調(diào)控基因的表達(dá)。miRNA表達(dá)的結(jié)果可能包括靶基因轉(zhuǎn)錄后沉默，從而阻止其轉(zhuǎn)錄本的翻譯，也可能通過(guò)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)阻止細(xì)胞凋亡。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，miRNA廣泛參與一些細(xì)胞生物機(jī)制和途徑的微調(diào)，如細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、凋亡、炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、病毒感染、癌性和其他疾病病理狀態(tài)[2-3]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的非編碼RNA受到關(guān)注。miRNA雖然僅占人類基因總數(shù)的小部分(1%～2%)，但卻調(diào)控超過(guò)30%的基因，成為基因調(diào)控網(wǎng)中的核心[4]。

1 miR-155的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能

miR-155位于人類第21號(hào)染色體的非編碼轉(zhuǎn)錄本B細(xì)胞整合簇(BIC)第三個(gè)外顯子內(nèi)。miR-155在腫瘤中的作用首次報(bào)道在血液系統(tǒng)腫瘤，其在B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病中過(guò)表達(dá)，并且參與造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。關(guān)于miR-155在腫瘤中作為致癌基因還是抑癌基因，目前所觀察到的結(jié)果顯示其具有雙重作用[5]。一方面，miR-155通過(guò)靶向腫瘤抑制基因(如SEL1L、TP53INP1、SOCS1、VHL、CDC73和MLH1)發(fā)揮致癌作用，其表達(dá)上調(diào)后通過(guò)激活Wnt/β-catenin、NF-κB、AKT和JAK2/STAT3等信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。并已有研究表明，在包括乳腺癌、淋巴瘤和肝癌在內(nèi)的多種類型癌癥中miR-155均起到致癌作用[6-8]。另一方面，其通過(guò)靶向SK1、CLDN-1、SMAD2等在某些癌癥中起抑癌作用，如黑色素瘤和卵巢癌[9-11]。出現(xiàn)這些迥然不同作用的原因可能是由于miR-155在不同的組織存在著不同的靶器官特異性，或針對(duì)不同靶點(diǎn)發(fā)揮不同作用。目前認(rèn)為miR-155在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用主要體現(xiàn)在以下幾方面：(1)作為癌基因或抑癌基因；(2)調(diào)控其他癌基因或抑癌基因的表達(dá)；(3)影響腫瘤血管生成；(4)影響自噬及凋亡；(5)發(fā)揮炎性反應(yīng)及免疫作用。

2 miR-155與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 miR-155與食管癌 食管癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。Liu等[12]研究首次證實(shí)，miR-155在食管癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織;其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿中miR-155的表達(dá)水平降低與食管癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其ROC曲線下面積為0.66。出現(xiàn)腫瘤組織與血漿之間同一miRNA表達(dá)差異性的現(xiàn)象，可能是因?yàn)閙iRNA起源不同，兩者并不具有相關(guān)性。這種一高一低現(xiàn)象提示miR-155可能對(duì)食管癌的診斷具有一定的參考價(jià)值。Zhang等[13]也證實(shí)了miR-155在食管癌組織和鄰近組織表達(dá)的差異性，其研究還發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過(guò)結(jié)合TP53誘導(dǎo)的核蛋白1(TP53INP1)的3’-UTR來(lái)抑制TP53INP1的表達(dá)，促進(jìn)食管癌的進(jìn)展。但目前關(guān)于miR-155在食管癌中潛在的作用靶點(diǎn)和調(diào)控通路方面的研究仍較少，有待于進(jìn)一步深入探討。

2.2 miR-155與胃癌 胃癌(gastric cancer，GC)是第五大最常見(jiàn)癌癥，在全球與癌癥相關(guān)的死亡原因中排名第三[14]。大量研究表明，miR-155在GC中可能同時(shí)發(fā)揮抑癌和致癌作用。Ma等[15]探討60例GC組織及相應(yīng)的癌旁組織和4種GC細(xì)胞系中miR-155的表達(dá)，并分析其與GC臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在GC組織及GC細(xì)胞系中miR-155的表達(dá)均顯著低于正常胃組織，且與GC病理分期、腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-155通過(guò)靶向抑制細(xì)胞周期蛋白D1的mRNA，減少了細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)從而抑制GC細(xì)胞的生長(zhǎng)。與之相反，Qu等[16]研究卻發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體2(TGFβR2)促進(jìn)GC細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，但其具體作用機(jī)制尚不清楚。另外，Zhou等[17]研究證實(shí)，miR-155作為GC外泌體包裹的血管生成驅(qū)動(dòng)因子，可通過(guò)抑制FOXO3a蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)體外GC新血管生成，從而促進(jìn)GC的發(fā)展。Deng等[18]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155直接靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子c-MYB，促進(jìn)下游靶標(biāo)血管內(nèi)皮因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)GC中血管細(xì)胞的增殖、遷移及管腔形成。Yin等[19]發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)SOX1抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲；在GC細(xì)胞中miR-155與SOX1呈負(fù)相關(guān)，而miR-155抑制劑能夠增強(qiáng)SOX1表達(dá)，由此表明，miR-155充當(dāng)了SOX1的直接上游調(diào)節(jié)劑；其進(jìn)一步研究認(rèn)為miR-155通過(guò)靶向結(jié)合SOX1的3’UTR，在體內(nèi)外抑制SOX1的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

2.3 miR-155與結(jié)直腸癌 近年來(lái)，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病率和致死率逐年上升，在人類惡性腫瘤中分別位居第三位和第二位[14]。因此，探索結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制，尋找更為有效的預(yù)防和治療手段顯得尤為重要?，F(xiàn)有研究表明miR-155參與結(jié)直腸癌的多種惡性生物功能，包括增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡及血管生成等相關(guān)分子機(jī)制。Lv等[20]探討146例CRC患者和60例健康對(duì)照者血清miR-155的表達(dá)水平，通過(guò)ROC曲線比較miR-155對(duì)CRC的診斷價(jià)值，結(jié)果表明與健康對(duì)照者相比，CRC患者的血清miR-155平均表達(dá)水平明顯升高(1.44±1.18 vs 0.52±0.13)，ROC曲線下面積(AUC)為0.776，提示檢測(cè)血清miR-155水平對(duì)CRC可能具有一定的診斷價(jià)值；進(jìn)一步通過(guò)術(shù)后隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，血清miR-155的表達(dá)水平與患者總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明miR-155表達(dá)增高可能會(huì)預(yù)示著不良的預(yù)后。Al-Haidari等[21]研究表明，miR-155正向調(diào)節(jié)結(jié)腸癌患者血清Ras同源基因A(RhoA)mRNA的表達(dá)、翻譯及癌細(xì)胞遷移。Al-Haidari等[22]還在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，miR-155也可通過(guò)促進(jìn)核蛋白HuR mRNA，正向調(diào)節(jié)HuR mRNA表達(dá)水平、翻譯及結(jié)腸癌細(xì)胞遷移。這說(shuō)明miR-155可以通過(guò)至少2種不同的介質(zhì)，即RhoA mRNA或HuR mRNA來(lái)控制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移。此外，Yu等[23]發(fā)現(xiàn)miR-155可通過(guò)直接作用于CBL(Casitas B-lineage lymphoma)靶點(diǎn)，促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞周期，并抑制凋亡。而Liu等[24]研究證實(shí)miR-155通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)促進(jìn)CRC細(xì)胞的遷移和侵襲。

2.4 miR-155與肝癌 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，miR-155與肝細(xì)胞肝癌(HCC)的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后關(guān)系密切。Guan等[8]檢測(cè)40例HCC患者癌組織及癌旁正常組織樣本中miR-155的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與癌旁正常組織相比，在62.5%(25/40)的HCC樣本中miR-155表達(dá)顯著上調(diào)，并且miR-155表達(dá)與血管浸潤(rùn)、Edmonson分級(jí)(Ⅲ/Ⅳ)和臨床分期呈正相關(guān)。韓中博等[25]應(yīng)用Tq-PCR技術(shù)分析了100例HCC肝移植患者切除的肝癌組織中miRNA-155的表達(dá)水平，并探討其與移植后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)系及對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示100例HCC肝移植患者術(shù)后有45例肝癌復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)患者移植前癌組織標(biāo)本中miRNA-155平均表達(dá)水平明顯高于55例未復(fù)發(fā)者(P=0.001)，并與HCC微血管侵犯及移植術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。Liao等[26]研究表明，miR-155通過(guò)靶向抑制FOXO3a，進(jìn)而抑制下游凋亡蛋白BIM(B-cell lymphoma-2 interacting mediator of cell death)的表達(dá),降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(caspase-9)活性，從而抑制HCC細(xì)胞凋亡并促進(jìn)增殖。Matsuura等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞及其外泌體中miR-155均顯著上調(diào)；體外血管形成試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于外泌體的miR-155在缺氧條件下促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成血管，提示miR-155可能促進(jìn)HCC中血管形成。Sun等[28]研究表明，HCC外泌體中miR-155可通過(guò)體內(nèi)和體外靶向抑制PTEN，激活PI3K/Akt通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖與侵襲。El Tayebi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155可上調(diào)起致癌作用的胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGF-1R)，并下調(diào)抑癌基因胰島素樣生長(zhǎng)因子3(IGFBP-3)，從而促進(jìn)HCC的發(fā)展。以上說(shuō)明，miR-155是典型的多功能miRNA，能調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子，在HCC的發(fā)生發(fā)展中起著網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)作用。

2.5 miR-155與膽囊癌 膽囊癌雖然發(fā)病率低，但其致死率很高，是一種惡性程度高且預(yù)后不佳的腫瘤。Zhang等[30]檢測(cè)133例膽囊癌患者癌組織和正常膽囊組織中miR-155的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-155在膽囊癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織，表明miR-155可能參與了膽囊癌的形成。有學(xué)者認(rèn)為miR-155可使端粒脆性增加，進(jìn)而促進(jìn)膽囊癌的發(fā)生發(fā)展。但截止目前，miR-155在膽囊癌中的研究報(bào)道較少，其如何參與膽囊癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步研究和探索。

2.6 miR-155與胰腺癌 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在胰腺癌中可抑制抑癌基因的表達(dá)，起到致癌基因的作用。Shi等[31]利用免疫組織化學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，TP53INP1在胰腺導(dǎo)管腺癌中表達(dá)顯著降低；進(jìn)一步研究認(rèn)為TP53INP1是miR-155的靶向標(biāo)志物，miR-155通過(guò)靶向抑制TP53INP1從而發(fā)揮致癌作用。Pang等[32]報(bào)道了胰腺癌來(lái)源的微囊泡(microvesicles，MVs)中miR-155的表達(dá)上調(diào)，并證實(shí)了含有miR-155的MVs被攝取后，正常的成纖維細(xì)胞(normal fibroblasts，NFs)可轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)；在NFs中TP53INP1作為miR-155的靶標(biāo)，其下調(diào)可能有助于NFs的活化。上述研究說(shuō)明胰腺癌細(xì)胞可能通過(guò)分泌含有miR-155的MVs將鄰近NFs轉(zhuǎn)化為CAFs，可見(jiàn)在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中，miR-155與TP53INP1、MVs及CAFs密切相關(guān)，并提示miR-155在胰腺癌中發(fā)揮類似致癌基因的作用。Wang等[33]研究還發(fā)現(xiàn)，miR-155在細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)介導(dǎo)的致癌性K-ras轉(zhuǎn)化中起重要作用。

3 小結(jié)和展望

目前，雖然miR-155在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究已經(jīng)取得了一些初步的成果，發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了部分作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，但關(guān)于其在不同器官和不同類型腫瘤的不同階段所起的作用仍需進(jìn)一步研究。盡管miR-155在不同消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)不一，但作為一種具有多種功能的miRNA，現(xiàn)有研究表明其與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等確實(shí)存在著密切的關(guān)系，但其作用機(jī)制尚未完全探明。因此，鑒于目前的研究現(xiàn)狀，有必要對(duì)其進(jìn)一步開展深入、系統(tǒng)和全面的研究，使之成為腫瘤臨床診斷、預(yù)后評(píng)估及判斷的一種有用工具。