二甲雙胍片聯(lián)合格列吡嗪或西格列汀治療2型糖尿病的臨床效果

李朝暉 劉彩娟 伍翠嫻 陳超鳳

2 型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，選擇既能夠良好地控制血糖水平，又能夠兼顧藥物安全性的降糖方案有著重要的臨床意義［1］。本研究通過比較鹽酸二甲雙胍分別聯(lián)合西格列汀、格列吡嗪治療血糖控制不佳的T2DM 的臨床療效和安全性，探討二種治療方法的臨床效果及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2 型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②經(jīng)飲食控制與二甲雙胍最大耐受劑量治療12 周以上，糖化血紅蛋白（HbA1C）在7.0%-10.0%間；③患者及家屬同意并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病史或意識障礙；②肝腎功能或心腦功能等嚴(yán)重原發(fā)??；③對本次研究藥物過敏；④伴隨嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。本次研究符合醫(yī)院倫理委員會規(guī)定。選取2020 年6月-2020 年12 月符合研究要求T2DM 患者60 例為研究對象，并隨機分為對照組和觀察組各30 例。對照組中男16 例，女14 例；年齡53-71 歲，平均（63.1±3.3）歲；糖尿病病程2-12 年，平均（6.8±4.6）年。觀察組中男、女各15 例；年齡51-76 歲，平均（62.2±3.1）歲；糖尿病病程3-11 年，平均（6.5±4.3）年。兩組性別、年齡、病程均無明顯差異（P>0.05），資料具有可比性。

1.2 方法兩組常規(guī)給予飲食、運動等基礎(chǔ)治療應(yīng)用鹽酸二甲雙胍（北京京豐制藥集團生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H11021518，0.25/片，100 片/瓶）口服，0.5/次，3 次/天，餐前30 min。（1）對照組：聯(lián)合使用格列吡嗪緩釋片（秦蘇，揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10970356，5 mg/片，12 片/盒）口服，5 mg/次，1 次/天，連續(xù)治療12 周。（2）觀察組聯(lián)合使用磷酸西格列?。ń葜Z維，默沙東制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140095，100 mg/片，14 片/盒）口服，100 mg/次，1 次/天，連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)治療前后空腹血糖（FBS）及餐后2 小時血糖（PBS）、HbA1C、C 肽、尿微量白蛋白和尿肌酐比值（ACR）及服藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖、HbA1C、C 肽、尿ACR 比較見表1。

表1 兩組治療前后血糖、HbA1C、C 肽、尿ACR 比較（n=30，±s）

表1 兩組治療前后血糖、HbA1C、C 肽、尿ACR 比較（n=30，±s）

注：同組治療后與治療前相比，*P<0.05；觀察組治療后與對照組治療后相比，*#P<0.05。

組別對照組治療前對照組治療后觀察組治療前觀察組治療后FBS（mmol/L）9.41±1.09 8.50±1.15*9.46±1.13 7.21±1.00*#PBS（mmol/L）15.86±2.95 14.01±1.41*15.90±3.10 12.03±1.62*#HbA1C（%）7.36±1.09 6.38±1.00*7.39±1.13 5.62±1.02*#空腹C 肽（pmol/ml）0.41±0.15 0.52±0.11*0.46±0.13 0.63±0.14*#餐后2 小時C 肽（pmol/ml）2.32±0.96 2.68±1.03*2.36±1.01 3.54±1.22*#尿ACR 30.09±10.13 18.96±1.35*30.13±10.36 6.98±1.13*#

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n=30，例（%）］

3 討 論

3.1 血糖控制不佳的因素T2DM 是由遺傳因素及環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜病，胰島素抵抗和β 細胞功能缺陷、胰島ɑ 細胞功能異常和胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）分泌缺陷均是其發(fā)病機制之一。而血糖控制不佳也與多種因素有關(guān)，常見的有：糖尿病知識欠缺、未實施科學(xué)生活干預(yù)方式、不愿意或不堅持用降糖藥、迷信廣告宣傳及保健品拒絕降糖藥、未按醫(yī)囑服藥、單一中藥或西藥治療、單一藥物無效時拒絕聯(lián)合用藥、血糖檢測不合乎規(guī)范、心理負擔(dān)過重等。本組患者均在常規(guī)控制飲食、合理運動及鹽酸二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上血糖控制不佳，選擇聯(lián)合用藥以進一步控制血糖。

3.2 二甲雙胍的藥理作用機制（1）作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；（2）作用于外周組織（肌肉、脂肪），促進脂肪組織吸收葡萄糖，改善肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；（3）作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖；（4）提高GLP?1 水平。二甲雙胍在治療T2DM 的過程中不僅存在低血糖、胃腸道反應(yīng)、酮血癥與乳酸性血酸癥等不良反應(yīng)，而且難以實現(xiàn)理想的血糖控制，目前聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物是改善T2DM 患者血糖控制的主要措施［3］。

3.3 格列吡嗪的藥理作用機制（1）格列吡嗪可增加胰島中胰島素含量，降低高胰島素血癥，直接降低胰島素抵抗；（2）降低血漿游離脂肪酸水平，改善β 細胞功能糖。

3.4 西格列汀的藥理作用機制西格列汀是一種有效和高度選擇性的二肽基肽酶?4（DPP?4）抑制劑，在T2DM 患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括GLP?1 與葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控。GLP?1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時，GLP?1 不促進胰島素釋放，也不抑制胰高糖素分泌，因而不損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)；當(dāng)血糖濃度升高時，GLP?1 和GIP 可通過涉及環(huán)磷腺苷的細胞內(nèi)信號途徑增加胰腺β?細胞對葡萄糖的反應(yīng)性并促進胰島素的生物合成與釋放，GLP?1 還抑制胰腺α?細胞分泌胰高糖素，從而控制糖尿病患者的血糖水平［4?6］。另外，西格列汀還能夠改善T2DM 患者的血脂和血壓，長期服用可有效避免腎功能損傷［7］。

3.5 二甲雙胍聯(lián)合格列吡嗪或西格列汀的臨床效果本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列吡嗪的對照組與聯(lián)合西格列汀的觀察組治療后空腹和餐后2h 血糖、HbA1C、尿ACR 均明顯下降，C 肽則明顯升高；且觀察組治療后較對照組更明顯，尤其是改善尿ACR，提示觀察組的臨床療效更好，可有效保護T2DM 腎功能。C 肽能夠反應(yīng)胰島細胞的儲備能力，C 肽和細胞膜上相應(yīng)的受體互相結(jié)合后能夠提升細胞內(nèi)鈣離子的濃度，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶與鈣調(diào)蛋白，增強腎臟ATP 的酶活性，進而影響血管舒張功能與通透性，緩解微血管病變的發(fā)生與發(fā)展［8］。糖尿病腎病是T2DM 微血管常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致其死亡的重要因素之一。尿ACR 不僅可作為T2DM 患者糖尿病早期臨床診斷的敏感指標(biāo)，而且能夠進一步檢測出糖尿病患者的腎損傷狀況［9，10］。西格列汀除能夠控制血糖水平外，還能夠減少患者尿蛋白的排泄，有效降低T2DM 腎病患者的尿ACR，起到保護T2DM 患者腎功能的作用［11］。另外，觀察組的低血糖發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，提示觀察組具有更高的安全性。

綜上所述，與二甲雙胍聯(lián)合格列吡嗪治療血糖控制不佳的T2DM 相比較，二甲雙胍片聯(lián)合西格列汀的臨床效果更好，且更安全，建議臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究為單中心小樣本研究，確切結(jié)果有待多中心大樣本研究證實。