高血壓腎病發(fā)病機(jī)制及早期篩查手段的研究進(jìn)展

陳耀德 修建成

高血壓腎病是由原發(fā)性高血壓引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷。該疾病的產(chǎn)生與血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥和氧化應(yīng)激刺激、腎素-血管緊張素過度激活、遺傳因素以及代謝因素等密切相關(guān)。高血壓和腎損害二者互為因果、互相影響，應(yīng)重視早期篩查，以盡早確診，及時(shí)救治，幫助患者改善預(yù)后?，F(xiàn)將高血壓腎病發(fā)病機(jī)制及早期篩查手段的研究進(jìn)展展開如下綜述。

高血壓腎病是以原發(fā)性高血壓為基礎(chǔ)病變，并由此導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)與功能損傷。高血壓腎病發(fā)病初期可無任何癥狀，發(fā)病過程中可有微量蛋白尿、血肌酐上升等表現(xiàn)，可增加終末期腎病、心血管不良事件和猝死的風(fēng)險(xiǎn)，對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅［1］。為此必須重視高血壓腎病發(fā)病機(jī)制的研究工作和早期篩查工作，以便盡早確診，及時(shí)治療，改善患者預(yù)后。

1 高血壓腎病發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)高血壓對機(jī)體腎臟功能的影響主要是通過改變腎臟血管血流動(dòng)力學(xué)來實(shí)現(xiàn)的。一旦血壓水平持續(xù)升高，超出腎臟本身對血壓的調(diào)控能力時(shí)，便會(huì)導(dǎo)致腎小球灌注壓上升，隨之出現(xiàn)小動(dòng)脈持續(xù)性增厚，小動(dòng)脈血管逐漸硬化，最終演變?yōu)槟I小球損傷，表現(xiàn)為入球小動(dòng)脈狹窄、腎小球缺血萎縮、殘余腎組織功能代償?shù)?，使得腎小球出現(xiàn)高灌注、高壓力、高濾過的三高狀態(tài)，加重腎小球損害程度［2］。

1.2 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激是高血壓病理生理過程中的常見現(xiàn)象，其特征是活性氧（ROS）產(chǎn)生過量和氧化還原狀態(tài)改變［3］。過量的ROS 可刺激轉(zhuǎn)錄因子的激活，促進(jìn)趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及炎癥和免疫細(xì)胞的募集，從而促進(jìn)心血管和腎臟的炎癥和纖維化［4］。腎臟是高代謝器官，線粒體中富含氧化反應(yīng)，因此也容易受到氧化應(yīng)激的損害。ROS 過量可導(dǎo)致線粒體功能受損，最終引起腎臟細(xì)胞和組織功能受損。

ROS 的增加可引起細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，起到細(xì)胞修復(fù)作用［5］。然而，當(dāng)ROS的生成不受控制或持續(xù)增加會(huì)將導(dǎo)致炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致腎臟損害和CKD 進(jìn)展。尹胡海和林偉平等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高血壓腎損害與巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素?6、腫瘤壞死因子?α 和趨化因子等多種因素相關(guān)［6，7］，證實(shí)了炎癥因子在高血壓腎病發(fā)生中作用

1.3 腎素?血管緊張素激活過度高血壓腎病的腎纖維化和炎癥反應(yīng)以及腎素?血管緊張素密切相關(guān)，尤其受血管緊張素Ⅱ影響較大。在血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的高血壓腎損害中，結(jié)締組織生長因子有依賴型和非依賴型兩個(gè)信號通路。前者通過依賴型信號誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子表達(dá)，后者通過細(xì)胞外信號誘導(dǎo)腎小管表達(dá)結(jié)締組織生長因子。

1.4 遺傳因素相比無高血壓家族史者，存在高血壓家族屬史者出現(xiàn)腎臟疾病，進(jìn)一步發(fā)展為終末期腎病的可能性更大。其高血壓腎病發(fā)病率的增加可能是由等位基因變異造成的，具有遺傳性。在不同的種族中，高血壓引起的終末期腎損害發(fā)生率也存在明顯差別。相比于美國白人，非洲裔美國人在血壓水平近似的基礎(chǔ)上更容易出現(xiàn)腎損害。高血壓腎損害與載脂蛋白L1 和非肌性肌球蛋白重鏈9 基因變異密切相關(guān)，前者可能加快慢性腎臟病發(fā)展為終末期腎病的進(jìn)程，而后者含有的多個(gè)位點(diǎn)與高血壓所致終末期腎病密切相關(guān)。

1.5 代謝因素高血壓往往伴有肥胖、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗或高尿酸血癥等代謝異常，合并代謝綜合征的高血壓患者尿微量白蛋白水平明顯升高。肥胖增加高血壓患者腎損害程度的機(jī)制可能是肥胖增加蛋白尿，改變足細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能，增加脂肪因子和腎小球毛細(xì)血管壓，而后兩者會(huì)導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管對蛋白通透性增加，使得腎組織進(jìn)一步纖維化［8］。原發(fā)性高血壓患者發(fā)生原因不明的高尿酸血癥時(shí)出現(xiàn)腎血管受損，由此可以推測血尿酸水平上升可增加高血壓患者腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，這種影響?yīng)毩⒂诨颊咝詣e、年齡、血壓水平和用藥情況而獨(dú)立存在。

2 高血壓腎病早期篩查

高血壓腎病發(fā)病率高、知曉率低、預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生命安全。為滿足醫(yī)務(wù)人員工作需求，加強(qiáng)疾病診治工作規(guī)范化建設(shè)，應(yīng)注重疾病早期篩查工作的開展，以盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)處理。

2.1 疾病診斷目前高血壓腎病尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要結(jié)合患者病史、臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查等判定。具體判定條件包括：①符合原發(fā)性高血壓，且病程持續(xù)5 年以上，診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中國高血壓基層管理指南》［9］為準(zhǔn)；②存在持續(xù)的輕至中度蛋白尿；③伴有高血壓視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化性改變；④排除原發(fā)性與繼發(fā)性腎臟疾病。

2.2 高血壓腎病早期篩查的意義高血壓腎病起病隱匿，多數(shù)患者發(fā)病早期無典型癥狀，患者對自身疾病缺乏足夠認(rèn)識，待出現(xiàn)夜尿增多、蛋白尿、血尿和下肢浮腫等明顯癥狀時(shí)，可能已發(fā)展為終末期腎病。對高血壓腎病患者而言，若能盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，可有效延緩疾病發(fā)展進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)。

2.4 高血壓腎損害標(biāo)志物腎臟代償功能強(qiáng)大，只有腎功能受損明顯時(shí)，血肌酐水平才會(huì)明顯上升，僅通過血肌酐這一指標(biāo)無法在早期準(zhǔn)確地反映腎功能水平，因此有必要選擇其他可在早期反映腎損害水平的標(biāo)志物。

（1）足細(xì)胞及其特異性蛋白足細(xì)胞作為腎小球屏障的組成成分之一，在高血壓腎病發(fā)病過程中，可自腎小球基底膜脫落并丟失。相對而言，足細(xì)胞尿和足細(xì)胞特異性蛋白要先于蛋白尿出現(xiàn)。對高血壓蛋白尿患者的尿液進(jìn)行檢查時(shí)，可見患者尿液中nephrin 和podocin 兩種足細(xì)胞特異性蛋白的mRNA 水平明顯上升，可為腎小球損害和高血壓腎病的早期診斷提供新的思考方向［10］。但對尿液中足細(xì)胞活性及其特異性蛋白的檢測過程較為復(fù)雜，需要更多的技術(shù)投入才可能使得足細(xì)胞及其特異性蛋白成為高血壓腎損害的標(biāo)志物。

（2）腎損傷分子?1（kidney injury molecule?1，KIM?1）KIM?1 是跨膜蛋白的一種，幾乎不存在于健康人的腎臟和尿液中。KIM?1 水平上升受腎小球壓力增加、腎小球?yàn)V過液蛋白增加和腎小管損傷的影響。在腎小球?yàn)V過率發(fā)生變化前，尿KIM?1 便可很好地預(yù)測腎損害情況［11］。KIM?1是腎小管間質(zhì)損傷所致慢性腎臟病的標(biāo)志物，相比常規(guī)生物標(biāo)志物可更好地用于篩查早期腎損害。

（3）中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophil gelati?nase?associated lipocalin，NGAL）NGAL 主要來源于白細(xì)胞、髓襻和集合管，可通過介導(dǎo)表皮生長因子受體的激活調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子?1α（HIF?1α）和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2 的表達(dá)，從而導(dǎo)致腎損傷和慢性腎臟病的進(jìn)一步發(fā)展。腎小管間質(zhì)損傷時(shí)其上皮細(xì)胞可表達(dá)NGAL，并且其表達(dá)水平與腎損害程度相關(guān)，有助于盡早發(fā)現(xiàn)腎功能迅速下降的高?；颊?。已有研究發(fā)現(xiàn)，在eGFR 檢測到變化前，尿NGAL 便可很好地預(yù)測腎臟損傷程度［12］。因此，NGAL 有望作為早期篩查腎損害的一項(xiàng)生物標(biāo)志物。

（4）不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）ADMA 作為L?精氨酸的類似物，可結(jié)合一氧化氮合酶催化區(qū)，經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶途徑抑制一氧化氮合成，使得內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致腎組織缺氧和腎功能受損。外源性ADMA 可顯著增加腎小球內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維，使得核因子?κB（NF?κB）和轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF?β）水平上升［13］。研究發(fā)現(xiàn)，ADMA 可作為一種強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物，高水平的ADMA 可預(yù)測更快的腎損害進(jìn)程［14］。

2.5 高血壓腎損害風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型建立單一標(biāo)志物診斷某種疾病時(shí)，特異度和靈敏度均存在局限，對疾病發(fā)生概率預(yù)測價(jià)值并不高。為解決這一問題，應(yīng)將分子標(biāo)志物水平和疾病危險(xiǎn)因素相結(jié)合，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，來為此問題的解決提供新的發(fā)展思路。

目前已有多種針對慢性腎臟病患者開展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型研究，但以高血壓患者為研究對象的慢性腎臟病發(fā)生預(yù)測模型報(bào)道較少。國內(nèi)有學(xué)者［15］對582 例高血壓患者進(jìn)行為期3 年的隨訪，建立了包括CRP、胱抑素?C、β2?微球蛋白水平、腎動(dòng)脈阻力指數(shù)等指標(biāo)在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)模型來對高血壓腎損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，具有一定的預(yù)測價(jià)值，但存在樣本數(shù)量少、隨訪時(shí)間短、預(yù)測因子測量不便和誤差大等局限，需在今后進(jìn)一步展開研究和探討。

綜上所述，血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激因素與炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素激活過度、遺傳因素和代謝因素為高血壓腎病主要發(fā)病機(jī)制，起病隱匿，預(yù)后差，應(yīng)重視疾病早期篩查工作的開展，關(guān)注高血壓患者病程、血壓和脈壓水平，對足細(xì)胞及其特異性標(biāo)志物予以檢測，努力構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，對高危因素采取針對性干預(yù)措施，以達(dá)到對高血壓腎損害早篩早診、及時(shí)治療和改善預(yù)后的目的。