中藥辨證論治聯(lián)合美他多辛與還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病臨床觀察

韋璐瑩，甘昌鑫，陳志芬 ，李劉貞，張榮臻

（1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200）

酒精性肝病是一種慢性肝臟損害，是由于長期大量飲酒導致肝臟出現(xiàn)進展性的病理損傷過程，患者須盡早戒酒和戒除乙醇飲料，并給予及時有效的治療，否則可發(fā)展為酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝硬化，嚴重者可出現(xiàn)廣泛肝細胞壞死，從而發(fā)展成肝衰竭，甚至部分患者最終轉(zhuǎn)變成肝癌，嚴重影響著患者的身體健康與生命安全［1］。戒酒、營養(yǎng)支持等干預措施是阻止病情進展的基本條件，目前藥物大多采用西醫(yī)治療，但常規(guī)西藥治療效果對大部分患者而言仍然難以令人滿意［2］。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法治療酒精性肝病，取得了滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 80 例病例來源于2018 年3 月至2019年11 月在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科門診就診的患者，均為男性，按隨機數(shù)字表法分成觀察組與對照組，每組40 例。觀察組40 例，年齡31～64（43.47±15.80）歲；持續(xù)飲酒時間 5～35（20.73±6.48）年；飲酒量（折合成乙醇量）50 g/d 以上，平均（130.38±34.41）g/d；輕癥酒精性肝病14 例，輕度酒精性脂肪性肝炎患者12 例，中度酒精性脂肪性肝炎10 例，酒精性肝纖維化和肝硬化4例。對照組40例，年齡28～64（41.83±13.63）歲；持續(xù)飲酒時間 5～31（21.88±5.66）年；飲酒量（折合成乙醇量）50 g/d 以上，平均（121.48±30.77）g/d；輕癥酒精性肝病13 例，輕度酒精性脂肪性肝炎14 例，中度酒精性脂肪性肝炎11 例，酒精性肝纖維化和肝硬化2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《酒精性肝病診療指南（2010 年修訂版）》中的診斷標準［3］：①有長期飲酒史，一般超過5 年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或 2 周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80 g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量（g）換算公式為=飲酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8。②臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。③血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時間（PT）、平均紅細胞容積（MCV）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）等指標升高。其中 AST/ALT＞2，GGT、MCV 升高為酒精性肝病的特點，而CDT 測定雖然較特異但臨床未常規(guī)開展。禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復正常（但GGT 恢復較慢），有助于診斷。④肝臟B 超或CT 檢查有典型表現(xiàn)。⑤排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。

符合①②③⑤項或①②④⑤項可診斷酒精性肝病。

1.3 排除標準 ①合并病毒性肝炎、藥物性肝炎及免疫性肝病者；②6 個月內(nèi)使用過對肝臟有損害的藥物者；③嚴重的酒精性肝硬化患者；④治療過程中不愿意戒酒者；⑤嚴重心腦血管疾病、嚴重腎功能衰竭及精神疾病者；⑥對本治療方案所用藥物過敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予嚴格戒酒及高蛋白、低脂飲食的基礎(chǔ)干預措施，并給予口服下列藥物治療。美他多辛片，每次0.5 g，每天2次；還原型谷胱甘肽片，每次0.4 g，每天3次。

1.4.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上予中藥辨證治療。

①濕熱蘊結(jié)型。臨床多表現(xiàn)為右脅下脹滿或灼痛，脘悶納呆，腹脹便溏，或面目、皮膚發(fā)黃，心煩口渴，小便短赤，大便秘結(jié)或溏垢，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈弦滑或弦數(shù)。本組辨證為濕熱蘊結(jié)者13 例。治以清熱解毒、利水祛濕為法，方選中滿分消丸合茵陳蒿湯加減：柴胡 8 g，茵陳 15 g，金錢草20 g，梔子 10 g，黃芩5 g，黃連5 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，厚樸10 g，枳實12 g，陳皮10 g，甘草5 g。

②肝郁脾虛型。癥見脅肋脹痛，胸悶腹脹，納食減退，四肢倦怠，乏力，面色痿黃，少氣懶言，大便溏，苔白，脈沉弦細。本組辨證為肝郁脾虛者10例。治以疏肝解郁、益氣健脾為法，方選柴芍六君子湯加減：柴胡10 g，白芍15 g，白術(shù)10 g，陳皮 10 g，黨參15 g，半夏9 g，茯苓30 g，炙甘草5 g，炒麥芽10 g。

③肝膽濕熱型。癥見目黃身黃，小便黃赤，脅肋脹痛，胸悶口苦，泛惡欲嘔，厭食油膩，舌紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。本組辨證為肝郁脾虛者7 例。治以清熱利濕、疏肝利膽為法，方選茵陳蒿湯合大柴胡湯加減：茵陳10 g，梔子10 g，黃芩10 g，柴胡8 g，白芍12 g，枳殼10 g，木香10 g，龍膽草10 g，蒲公英15 g。

④肝腎陰虛型。臨床表現(xiàn)為脅肋隱痛不適，頭暈?zāi)垦?，腰膝酸軟，口干咽燥，心中煩熱，舌紅少苔，面色晦暗，形體消瘦，脈細弦或細數(shù)。本組辨證為肝郁脾虛者6例。治以疏肝健脾、養(yǎng)血柔肝為法，方選柴胡疏肝散合一貫煎加減：柴胡8 g，當歸10 g，生地黃10 g，沙參10 g，枸杞20 g，麥冬15 g，川楝子8 g，川芎12 g，枳殼10 g，白芍15 g，香附10 g，炙甘草10 g。

⑤氣滯血瘀型。臨床多見肝掌、蜘蛛痣及肝脾腫大，表現(xiàn)為脅下疼痛不舒，腹脹，口渴不欲飲，面黯消瘦，體倦乏力，納差，舌質(zhì)紫紅或有紫斑，脈澀。本組辨證為肝郁脾虛者4 例。治以活血化瘀、行氣止痛為法，方選逍遙散合失笑散加減：柴胡8 g，白芍12 g，當歸10 g，薄荷5 g，丹參10 g，延胡索10 g，蒲黃10 g，五靈脂10 g，三棱10 g。

中藥統(tǒng)一由本院煎藥室煎煮，每日1劑，每劑煎煮2 次取藥液兌勻后包裝成2 袋，每袋100 ml，每次口服1袋，每日2次。

兩組療程均為1個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能指標 兩組治療前及治療1個月后檢測肝功能。晨起患者空腹下抽取外周血3 ml，離心取血清保存于-70 ℃冰箱待測。采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、GGT、TBIL 和白/球蛋白比例（A/G）等肝功能指標水平。

1.5.2 肝纖維化指標 檢測時間與血清采集同上，采用博奧賽斯化學發(fā)光免疫分析儀（型號：PETECK96-I）及配套化學發(fā)光法試劑盒進行檢測兩組治療前后層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）等肝纖維化指標水平。

1.5.3 療效標準 參考文獻［4］擬定。①完全應(yīng)答：ALT 復常，超聲遠場回聲衰減程度較治療前改善，且血清谷胱甘肽過氧化物酶（GST-PX）和丙二醛（MDA）至少1項較治療前改善；脂肪變，炎癥及壞死積分較治療前減少2分以上。②部分應(yīng)答：ALT復常，超聲檢查指標改善不顯著，組織學改變不明顯。③無應(yīng)答：未達到上述指標者［4］。以完全應(yīng)答為顯效，部分應(yīng)答為有效，無應(yīng)答為無效，總有效率為顯效率和有效率之和。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗。取檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為95.0%，對照組總有效率為77.5%，觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 （例）

2.2 兩組治療前后肝功能比較 兩組治療后血清ALT、AST、GGT、TBIL 等肝功能指標均降低，白/球蛋白比例升高，與同組治療前比較，差異均具有顯著性（P＜0.05），但觀察組改善較對照組更為顯著，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能比較 （）

表2 兩組治療前后肝功能比較 （）

注：與同組治療前比較，P＜0.05；與對照組治療后比較，P＜0.05

組別n觀察組40對照組40時 間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）163.84±30.58 38.46±10.41①②167.62±33.71 63.70±18.48①AST（U/L）188.52±43.81 39.43±8.56①②190.73±40.62 70.86±17.14①GGT（U/L）140.81±28.43 43.86±7.61①②144.70±30.82 96.47±21.76①TBIL（μmol/L）92.35±12.35 22.64±5.31①②90.85±14.24 37.68±8.38①A/G 1.08±0.28 1.87±0.46①②1.10±0.27 1.42±0.36①

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較 治療后兩組肝纖維化指標水平均降低，與同組治療前比較，差異均具有顯著性（P＜0.05），但觀察組改善較對照組更為顯著，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標比較 （）

表3 兩組治療前后肝纖維化指標比較 （）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別n治療組40對照組40時 間治療前治療后治療前治療后LN（μg/L）141.83±40.71 63.57±24.15①②143.70±42.85 90.43±28.55①HA（μg/L）327.43±70.74 94.66±27.15①②331.55±64.67 148.41±47.50①PC-Ⅲ（μg/L）190.10±44.57 80.55±24.18①②213.57±48.50 126.70±32.48①Ⅳ-C（μg/L）160.74±34.66 76.53±18.84①②164.60±38.07 108.75±32.74

3 討 論

目前，酒精已成為僅次于肝炎病毒的導致肝損害的第二大病因［5］。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，我國嗜酒者的比例逐年上升，導致臨床上酒精性肝病患者逐漸增多，給患者家庭及社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔［6］。早期酒精性肝病具有相當?shù)碾[蔽性，初期輕型肝病及酒精性脂肪肝患者幾乎沒有明顯癥狀。酒精性肝損傷的具體機制目前還不十分明了。酒精引起肝臟病變的原因可能與兩個方面有關(guān)，一是營養(yǎng)不良，另一方面則是與酒精代謝衍生物的毒性有關(guān)。長期飲酒者常常忽略了攝取其他食物，加上酒精又會阻斷營養(yǎng)的吸收，因此很容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良。

肝臟是人體最大的解毒器官，人體攝入的酒精主要是在肝臟中代謝和分解，酒精在代謝過程中會產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，如乙醛及氧自由基等，乙醛可使肝細胞內(nèi)線粒體受損，自由基的生成又使環(huán)氧化酶2 轉(zhuǎn)錄增加，激活磷酯酶A2，細胞內(nèi)游離花生四烯酸增多，大量花生四烯酸在環(huán)氧化酶2的作用下產(chǎn)生前列腺素等炎性介質(zhì)及活性氧，導致肝損傷進一步加重。乙醛還會促進膠原合成，大量自由基也會刺激活化脂細胞制造大量膠原蛋白，從而促進肝纖維化［7］。在酒精性肝病的防治方面，完全戒除酒精攝入是酒精性肝病的最基本也是最主要的干預措施［8］。其次是飲食上補充蛋白營養(yǎng)，因為肝受損后，會出現(xiàn)機體代謝異常，從而引起營養(yǎng)障礙，而營養(yǎng)障礙反過來又會加重肝臟受損，因此臨床醫(yī)師不應(yīng)該只關(guān)注保肝護肝藥物的應(yīng)用，更應(yīng)該重視營養(yǎng)支持的重要性［9］。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成的三肽，通過激活體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)、抑制肝組織產(chǎn)生氧化物來保護肝臟。在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下，還原型谷胱甘肽能對抗氧化劑對巰基的破壞，保護細胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基的酶不被破壞，亦對抗自由基對肝臟等重要臟器的損害，抑制脂肪肝形成，改善酒精性肝病的癥狀［10］。酒精性肝病患者多伴有還原型谷胱甘肽水平降低現(xiàn)象，應(yīng)用外源性還原型谷胱甘肽能有效糾正低氧血癥，清除自由基，活化超氧化物歧化酶，保護肝組織［11］。美他多辛屬保肝類藥物［12］，對還原型谷胱甘肽及其酶系統(tǒng)具有保護作用，具有抗肝細胞的脂質(zhì)過氧化作用，能提高肝臟三磷酸腺苷（ATP）的濃度，加速細胞內(nèi)氨基酸轉(zhuǎn)運，拮抗乙醇對色氨酸吡咯酶的抑制作用，對抗乙醇中毒引起的ATP 下降和細胞谷胱甘肽水平降低，促進脂肪代謝，有效治療酒精性肝病患者的肝損害；美他多辛還能與有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用，增加額頂區(qū)皮質(zhì)釋放γ－氨基丁酸及乙酰膽堿，具有明顯的抗焦慮作用，從而防止酒精戒斷癥狀的發(fā)生。

中醫(yī)學依據(jù)酒精性肝病的病因病機及臨床表現(xiàn)，將 之 歸 屬 于“ 傷 酒 ”“ 脅 痛 ”“ 酒 疸 ”“ 水 臌 ”“ 酒 癖 ”“ 酒積”等范疇［13］。中醫(yī)認為，肝為剛臟，將軍之官，性喜條達而惡抑郁；肝藏血，體陰而用陽，主疏泄，調(diào)暢情志與全身氣機。酒精性肝病的患者，肝為濕熱酒毒所傷，肝木失于條達，肝體失于柔和致肝氣橫逆，從而出現(xiàn)脅痛、納差等臨床癥狀。因此，本研究觀察組在遵循中醫(yī)辨證論治、辨證選方的基礎(chǔ)上，均重視疏肝，每一證型中均應(yīng)用了疏肝的經(jīng)典藥物柴胡。辨證論治能動態(tài)把握酒精性肝病在不同病理期的病因病機特點，采用不同的治法與方藥，能標本兼治。梁衛(wèi)等［14］根據(jù)酒精性肝病的病理生理及臨床表現(xiàn)，結(jié)合中醫(yī)藥的辨證論治，以“清肝調(diào)肝、養(yǎng)肝柔肝”立法，注重辨明病位，重在調(diào)治肝、膽，同時注意顧護脾胃。而張亞西教授將酒精性肝病分為肝郁脾虛型、濕熱內(nèi)蘊型、陰虛血滯型等 3 型進行論治，效果顯著［15］。季光等［16］辨病與辨證相結(jié)合對酒精性肝病進行分期論治。他主張早期治以清熱化濕、疏肝理氣為法；而中期邪氣漸盛，正氣漸衰，此時當以疏肝理脾、清熱化痰、活血化瘀為法；晚期病久不解，正虛邪戀，氣、血、水相互搏結(jié)于腹中，治當以祛邪扶正、理氣破瘀、軟堅利水為法。本臨床研究觀察組中的40 例酒精性肝病患者主要為濕熱蘊結(jié)型及肝郁脾虛型，分別為13 例及10 例，其次還有肝膽濕熱型、肝腎陰虛型及氣滯血瘀型，3型合計17例，針對不同的中醫(yī)證型分別采取相應(yīng)的治療方法及方藥，同時還將疏肝貫穿在各型治療之中，取得了較常規(guī)西醫(yī)更加滿意療效。本臨床研究結(jié)果表明，治療1 個月后，觀察組患者ALT、AST、GGT、TBIL、A/G 等肝功能指標及LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 等肝纖維化指標的改善較對照組均更為顯著，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組臨床療效比較，差異亦有顯著性（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對照組。研究結(jié)果提示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合辨證論治服用中藥治療酒精性肝病的效果優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合的治療方法能有效改善肝功能，延緩肝纖維化進展，提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究未對兩組治療過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)進行觀察，這有待于今后進一步完善。