炎調(diào)方治療膿毒癥急性腎損傷的療效觀察

王文清 施榮 方榮 王倩

摘要 目的：探究炎調(diào)方對(duì)膿毒癥急性腎損傷（AKI）療效及對(duì)T輔助細(xì)胞22（Th22）和Th17細(xì)胞水平影響性。方法：選取2016年10月至2018年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的膿毒癥合并AKI患者98例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。對(duì)照組予控制感染、維持電解質(zhì)平衡等西醫(yī)治療，觀察組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用炎調(diào)方治療，均治療7 d。觀察治療前后2組腎功能、炎性反應(yīng)因子、免疫功能、Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞變化并比較療效。結(jié)果：1）完成治療后2組肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞（WBC）、降鈣素原（PCT）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。2）完成治療后2組尿神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子（Netrin-1）、尿IL-18、尿腎損傷分子-1（KIM-1）、尿中心粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。3）完成治療后2組Th22、Th17、IL-17、IL-22較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。4）完成治療后2組IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組臨床痊愈率、總有效率顯著高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：炎調(diào)方能抑制膿毒癥AKI患者TNF-α、IL-6、及Th22/Th17等炎性反應(yīng)細(xì)胞水平，減輕膿毒癥全身炎性反應(yīng)，從而具有保護(hù)腎功能、提高免疫的作用。

關(guān)鍵詞 炎調(diào)方;膿毒癥;急性腎損傷;Th22/Th17細(xì)胞;炎性反應(yīng)遞質(zhì);免疫功能;腎功能;療效

The Observation of the Effect of Tiaoyan Formula on Acute Renal Injury in Sepsis

WANG Wenqing，SHI Rong，F(xiàn)ANG Rong，WANG Qian

（Department of Emergency Medicine，Shuguang Hospital，Shanghai University

of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract Objective：To explore the effect of Tiaoyan Formula on acute kidney injury（AKI）in sepsis and its influence on the levels of Th22 and Th17 cells.Methods：A total of 98 AKI patients admitted to Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，from October 2016 to October 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into a control group（49 cases）and a observation group（49 cases）according to the order of visiting.The control group received infection control and electrolyte balance maintenance，while the observation group received Tiaoyan Decoction on the basis of the control group for 7 days.The changes of inflammatory factors，renal function，immune function，Th22 cells and Th17 cells before and after treatment were observed and compared.Results：1）After treatment，creatinine（SCr），urea nitrogen（BUN），tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha），interleukin-6（IL-6），white blood cell（WBC），procalcitonin（PCT）in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 2）After treatment，the levels of Netrin-1，IL-18，KIM-1 and NGAL in urine of the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 3）After treatment，Th22，Th17，IL-17 and IL-22 in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 4）IgG，IgA，IgM，CD4+，CD8+ in the 2 groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. 5）After treatment，the clinical recovery rate and total effective rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Tiaoyan Formula can inhibit Th22/Th17 cells and other inflammatory reactions in AKI patients，reduce the systemic inflammatory response of sepsis，protect renal function and improve immunity，so as to improve the curative effect.

Keywords Tiaoyan Formula; Sepsis; Acute renal injury; Th22/Th17 cells; Inflammatory mediators; Immune function; Renal function; Therapeutic effect

中圖分類號(hào)：R256.5;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.017

膿毒癥指各種感染性或非感染性因素引起全身性炎性反應(yīng)，進(jìn)一步還可發(fā)展為膿毒癥休克、多器官功能衰竭等疾病，其本質(zhì)是一種全身性、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，由內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞等多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)參與，病情進(jìn)展快、死亡率高，嚴(yán)重威脅人類健康，臨床救治困難。而急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是膿毒癥最常見(jiàn)并發(fā)癥，其定義為由各種原因引起的腎小球?yàn)V過(guò)率在短時(shí)間（幾小時(shí)至幾天）內(nèi)突然和持續(xù)下降，導(dǎo)致含氮和非含氮代謝物蓄積而出現(xiàn)的臨床綜合征[1]。AKI病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，患者死亡率高，若不及時(shí)治療70%患者在發(fā)病后1周內(nèi)因器官衰竭死亡[2]，這引起臨床足夠重視。西醫(yī)在治療上以抗感染、血液透析等為主，這些方法能挽救生命，降低死亡率，但因醫(yī)療費(fèi)用高、患者個(gè)體差異大，其療效不一，預(yù)后差。而隨著中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥AKI廣泛在臨床上運(yùn)用，中醫(yī)在改善癥狀、提高療效、降低不良反應(yīng)上有確切效果。

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有與膿毒癥相對(duì)應(yīng)的病名，后世將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”范疇。急性腎損傷，屬中醫(yī)“關(guān)格”“水腫”病范疇。中醫(yī)將此病歸屬為“關(guān)格”“癃閉”范疇，記載稱“既關(guān)且格，必小便不通，一日即死，最為危候”?！瓣P(guān)則不得小便，格則吐逆”。膿毒癥發(fā)生是內(nèi)因和外因并存，正氣虧虛是發(fā)病內(nèi)因，又兼有毒、熱、瘀等外因，最終導(dǎo)致氣血阻滯、臟腑功能失調(diào)，最終致病。AKI發(fā)病始動(dòng)環(huán)節(jié)是正氣不足，因六淫邪氣，時(shí)疫之氣，毒有內(nèi)生者，來(lái)自體內(nèi)水精代謝失常，這與致病微生物入侵機(jī)體，導(dǎo)致過(guò)度或失控炎性反應(yīng)因子釋放等理論相符合[3]。AKI病位在腎，和肺、脾、三焦等臟腑有關(guān)，腎元虧虛為本，濕濁毒瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實(shí)證，病機(jī)為腎元虧虛、內(nèi)生濁毒，水瘀互結(jié)而不能排出體外，早期三焦被火熱、濕毒、瘀濁等邪氣阻滯，則水道不利，后期則臟腑虛損。故在治療上要著重清熱解毒、益氣活血化瘀。炎調(diào)方是我科治療膿毒癥的經(jīng)驗(yàn)方，具有益氣健脾、通腑清營(yíng)等功效[4]。本課題研究炎調(diào)方治療膿毒癥AKI的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月至2018年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的膿毒癥合并AKI患者98例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。對(duì)照組中男28例，女21例，年齡40～76歲，平均年齡（63.43±4.14）歲;病程2～9 d，平均病程（4.53±1.25）d;急性生理與慢性健康評(píng)分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ）13～20分，平均APACHEⅡ評(píng)分（15.12±2.35）分;住院天數(shù)3～13 d，平均住院天數(shù)（8.45±1.28）d;白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）13.42～21.45×109/L，平均WBC（16.86±2.56）×109/L。觀察組中男26例，女23例，年齡41～78歲，平均年齡（63.45±4.17）歲;病程3～10 d，平均病程（4.56±1.27）d;APACHEⅡ評(píng)分14～22分，平均APACHEⅡ評(píng)分（15.15±2.32）分;住院天數(shù)4～14 d，平均住院天數(shù)（8.47±1.29）d;WBC（13.44～21.46）×109/L，平均WBC（16.88±2.58）×109/L。2組患者年齡、性別、病程、APACHEⅡ評(píng)分、住院天數(shù)、WBC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合中醫(yī)、西醫(yī)雙重診斷標(biāo)準(zhǔn)者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《第三次膿毒癥和膿毒癥休克定義國(guó)際共識(shí)》[5]。即確診感染，SOFA評(píng)分超過(guò)基線2分，急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐48 h升高0.3 mg/dL，或7 d內(nèi)高于基礎(chǔ)值1.5倍，或尿量少于0.5 mL/（kg·h）超過(guò)6 h。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行[6]。辨證為關(guān)格，證型為脾腎虧虛兼熱毒內(nèi)盛證，癥狀為發(fā)熱，小便短赤、少，腰膝酸軟、倦怠乏力，口干口苦，惡心或嘔，舌紅苔黃，脈細(xì)數(shù)。2）年齡40～80歲，性別不限;3）病史資料完整;4）患者簽署知情同意書(shū);5）患者能配合治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）特殊人群，即孕婦、哺乳期、精神病者;2）惡性腫瘤者;3）既往有免疫系統(tǒng)疾病者，或有出血病史者;4）嚴(yán)重慢性肝功能不全者;5）存在治療局限性患者，即不同意氣管插管、機(jī)械通氣、心肺復(fù)蘇、透析等;6）有可能影響效應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)，判斷的其他生理或病理狀況，如懷疑或確定藥物、乙醇濫用者;7）臨床資料收集不完整者;8）隨訪失訪者。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者依從性差，因各種原因不愿意抽血檢查或不配合治療本研究者;2）未完成治療療程或治療過(guò)程中影響結(jié)果評(píng)價(jià)者;3）資料不全或中途轉(zhuǎn)院者。

1.5 治療方法 2組患者均予基礎(chǔ)治療，即重癥監(jiān)護(hù)，常規(guī)無(wú)菌操作;控制感染、根據(jù)血培養(yǎng)和過(guò)敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物;容量治療、正性肌力藥物，必要時(shí)腎臟替代治療以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué);維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡;合理氧療;腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)治療;鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用炎調(diào)方治療。藥物組成有生大黃9 g（后下）、芒硝10 g、桃仁12 g、赤芍15 g、玄參12 g、當(dāng)歸12 g、銀花15 g、連翹15 g、麥冬12 g。另外隨癥加減，如咳黃痰加魚(yú)腥草、黃芩各10 g;腹痛明顯加敗醬草、薏苡仁各10 g;疲乏無(wú)力加黃芪、黨參各10 g;煩熱口渴加生石膏、知母各10 g;舌下瘀青加紅花、川芎各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)7 d，若患者吞咽困難則改鼻飼給藥。

1.6 觀察指標(biāo) 1）觀察2組治療前、完成治療后炎性反應(yīng)因子和腎功能變化并比較，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、IL-6、WBC、PCT，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血SCr、BUN。2）觀察2組治療前、完成治療后Netrin-1、KIM-1、IL-18、NGAL變化并比較。在治療前、完成治療后清晨收集中段尿液5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)以上指標(biāo)。3）觀察2組治療前、完成治療后Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞變化并比較。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th17、Th22，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-17、IL-22。4）觀察2組治療前、完成治療后免疫指標(biāo)免疫球蛋白G（IgG）、IgA、IgM、CD4+、CD8+變化并比較，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[7-8]。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈為臨床癥狀體征基本消失，腎功能正常，證候積分較前減少>95%;顯效為臨床癥狀體征明顯改善，腎功能基本正常，證候積分減少>70%;有效為臨床癥狀體征有所改善，腎功能有所進(jìn)步，證候積分減少大于30%;無(wú)效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者[9]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腎功能和腎臟炎性反應(yīng)指標(biāo)比較?? 完成治療后2組SCr、BUN、TNF-α、IL-6、WBC、PCT較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者尿液相關(guān)炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 完成治療后2組Netrin-1、KIM-1、IL-18、NGAL較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者Th22/Th17細(xì)胞比較 完成治療后2組Th22、Th17、IL-17、IL-22較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 完成治療后2組IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者療效比較 完成治療后觀察組臨床痊愈率、總有效率顯著高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

膿毒癥AKI發(fā)病病機(jī)是機(jī)體正氣不足，衛(wèi)外不固，受濕邪、風(fēng)邪等邪氣侵襲，或受藥毒、蟲(chóng)毒等毒物影響，外邪入里化熱，化生熱毒、濕熱，熱毒傷陰而耗傷人體正氣，導(dǎo)致氣陰兩虛，影響氣血津液運(yùn)行，濕濁內(nèi)生、瘀血內(nèi)停，產(chǎn)生內(nèi)生之毒?；颊弑旧眢w質(zhì)虛弱，無(wú)力抗邪外出，毒、瘀、濕濁蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，加重臟腑虛損，肺脾腎虛損，三焦氣化無(wú)權(quán)，水濕內(nèi)停，邪氣無(wú)法從腎臟排出，脾腎受損，臟腑虛損進(jìn)一步加重，若飲食失調(diào)則加重脾腎損傷，失血亡液、身體內(nèi)部陰虛則虛損加重[10-11]?？傊?，膿毒癥AKI總的病因病機(jī)是脾腎虧虛，濕毒內(nèi)盛。炎調(diào)方的組成以生大黃、芒硝、桃仁為君藥，以赤芍、玄參、銀花、連翹、麥冬為臣藥，以當(dāng)歸為佐藥。大黃性苦寒，歸脾胃經(jīng)，具有瀉熱通便、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)功效，芒硝清熱通腑，桃仁活血化瘀;赤芍散瘀止痛、清熱涼血;玄參清營(yíng)瀉火、涼血滋陰;當(dāng)歸補(bǔ)血活血;連翹、金銀花清熱解毒。麥冬養(yǎng)陰生津、消炎抗菌、潤(rùn)肺清心[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，大黃、芒硝聯(lián)合使用有清熱解毒和通腑攻下作用，能抵抗內(nèi)毒素致炎作用，改善膿毒癥循環(huán)灌注，改善腎功能，抑制炎性反應(yīng)，減輕腎臟炎性反應(yīng)[13]。赤芍、桃仁能改善機(jī)體微循環(huán)，提高血流量，降低血小板聚集和黏附，能顯著降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎性反應(yīng)滲出，能促進(jìn)局部血液循環(huán)，促進(jìn)炎性反應(yīng)吸收[14]。同時(shí)也能加強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸附力和吞噬作用，能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，清除內(nèi)毒素，發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)。而麥冬、玄參扶正益氣藥物能改善膿毒癥瘀血狀態(tài)，增加機(jī)體免疫功能，保護(hù)腎功能[15]。

膿毒癥發(fā)病時(shí)會(huì)受微生物和毒素刺激，激活機(jī)體單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞炎性反應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生“瀑布式樣”反應(yīng)，釋放出大量TNF-α、IL-6等炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)綜合征，促使免疫麻痹，抑制IL-10、IL-4等抗炎性反應(yīng)因子釋放，從而加強(qiáng)病情[16]。Th17是近些年發(fā)現(xiàn)的淋巴細(xì)胞亞群，其主要分泌IL-17，發(fā)揮相應(yīng)效應(yīng)，IL-17作為重要炎性細(xì)胞因子，其能促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集到腎臟組織，引起炎性反應(yīng)加重，導(dǎo)致膿毒癥腎損傷發(fā)生進(jìn)展。Th22細(xì)胞作為一種輔助性T細(xì)胞亞群，其能特異性分泌IL-22[17]。促進(jìn)炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞向感染部位聚集，在AKI患者中，Th22、IL-22均會(huì)顯著升高，且和病情嚴(yán)重程度正相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示炎調(diào)方能抑制促炎因子TNF-α、IL-6、IL-17、IL-22水平，抑制腎臟炎性反應(yīng)，減輕膿毒癥腎損傷。

KIM-1作為一種無(wú)創(chuàng)、迅速、靈敏、特異和準(zhǔn)確標(biāo)志物，屬于免疫球蛋白基因超家族中，存在于CD4細(xì)胞和腎近曲小管上皮細(xì)胞中，在AKI患者中高度表達(dá)，且和病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。NGAL是一種在人體組織中低表達(dá)的多肽，在腎毒性損害時(shí)表達(dá)顯著升高，高表達(dá)在腎小管中，腎損傷3 h在尿液中就能顯示出，是AKI敏感且特異指標(biāo)[19]。IL-18是近些年發(fā)現(xiàn)重要促炎因子，其在其他腎臟疾病中表達(dá)不高，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，能通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞超聲干擾素，激活凋亡蛋白酶，從而參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)[20]。Netrin-1和免疫球蛋白跨膜受體結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)功能，能促進(jìn)損傷腎小管上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，抑制炎性反應(yīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟[21]。本研究結(jié)果顯示炎調(diào)方能明顯降低膿毒癥AKI患者尿Netrin-1、KIM-1、IL-18、NGAL表達(dá)水平，而具有抑制膿毒癥時(shí)腎小管炎性反應(yīng)損傷，具有保護(hù)腎功能的作用。

綜上所述，炎調(diào)方能顯著抑制膿毒癥AKI炎性反應(yīng)遞質(zhì)釋放，從而抑制腎臟炎性反應(yīng)，減輕急性腎小管損傷，而保護(hù)腎功能，為中醫(yī)藥治療膿毒癥AKI提供新的治療方向。炎調(diào)方屬于中藥方劑，其減輕腎臟腎小管損傷的機(jī)制有待進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

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（2019-03-22收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（8177140325）

作者簡(jiǎn)介：王文清（1986.06—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：急性腎臟病及急危重病的中西醫(yī)結(jié)合研究，E-mail：aghsfndty@163.com

通信作者：王倩（1969.09—），女，研究生，主任醫(yī)師，研究方向：感染及急危重病的研究，Tel：（021）20256783，E-mail：docqianwang@126.com