c-Myc調(diào)控腫瘤代謝作用機制的研究進展

劉雅惠，高 露，王亞菁，嚴 方*

（1中國藥科大學藥物分析系,南京210009；2中國藥科大學生理學教研室,南京210009）

致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc（也稱Myc）可直接結(jié)合基因啟動子區(qū)的E-box調(diào)控多種基因的表達，通過調(diào)節(jié)多達15%的人類基因參與細胞周期以及細胞生長、凋亡、分化和代謝等關(guān)鍵進程［1］，其表達水平在正常細胞中受到生長因子依賴信號的嚴格控制，在腫瘤細胞中通過多種機制解除調(diào)控并增強活性。許多研究結(jié)果證實，c-Myc過表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。例如，c-Myc的表達水平升高可促進原癌基因RAS突變引發(fā)的膠質(zhì)瘤生長［2］，并參與了人類惡性腫瘤基因表達的表觀遺傳調(diào)控［3］。

大量研究表明，腫瘤發(fā)病風險增加與代謝異常密切相關(guān)，惡性腫瘤可發(fā)生代謝重編程［4］。腫瘤代謝重編程是由于腫瘤細胞內(nèi)一些基因結(jié)構(gòu)與功能改變導致的一系列代謝改變，這些代謝改變將利于腫瘤惡性增殖和適應(yīng)不利生存環(huán)境。在一些腫瘤組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因模型中可以觀察到c-Myc蛋白參與代謝重編程，其表達失調(diào)促進了細胞的增殖和生長，影響中間代謝通路的關(guān)鍵酶，如己糖激酶2、磷酸果糖激酶1、烯醇化酶1［5-6］、脂肪酸合成酶［7］等，以適應(yīng)不斷生長的腫瘤細胞對合成代謝產(chǎn)物的需求增長［8］。此外，c-Myc對腫瘤細胞代謝的影響既與癌基因活性、腫瘤組織有關(guān)，也依賴于與微環(huán)境成分的相互作用［9-10］，c-Myc失調(diào)所引起的代謝變化在不同類型的腫瘤中也會有所不同，這顯示了c-Myc在腫瘤細胞代謝調(diào)控中的復(fù)雜作用機制。本文分析了c-Myc蛋白及其下游因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的效應(yīng)機制，綜述了c-Myc蛋白在整體上對腫瘤細胞代謝的調(diào)控作用。

1 轉(zhuǎn)錄因子c-Myc

c-Myc轉(zhuǎn)錄因子由MYC基因編碼，該基因?qū)儆贛YC原癌基因家族（除MYC基因外還包括編碼NMyc的MYCN基因和編碼L-Myc的MYCL基因）。該轉(zhuǎn)錄因子可與另一種螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈蛋白MAX進行二聚化，從而結(jié)合DNA并調(diào)控基因表達［11］。在沒有形成二聚體的情況下c-Myc蛋白是無序的，特別是其bHLH-LZ結(jié)構(gòu)域，但與MAX蛋白結(jié)合時可形成螺旋結(jié)構(gòu)的異源二聚體，并與基因啟動E-box區(qū)結(jié)合，從而使下游基因激活或抑制，如圖1所示［12］。

圖1 c-Myc蛋白相關(guān)結(jié)構(gòu)

c-Myc作為一種轉(zhuǎn)錄因子，激活或抑制參與細胞過程（包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、染色質(zhì)修飾和蛋白質(zhì)降解等）的基因，在維持細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。近年研究表明，c-Myc蛋白可與幾乎所有的活性啟動子和大多增強子結(jié)合，從而調(diào)控細胞生長進程中關(guān)鍵基因的表達［13-15］。由于其具有致癌可能性，正常情況下，MYC基因在轉(zhuǎn)錄過程中、轉(zhuǎn)錄后和翻譯后都受到嚴格調(diào)控，一旦其通過染色體易位、插入突變和基因擴增等機制解除調(diào)控，c-Myc蛋白將積累至致癌水平，引發(fā)細胞代謝重編程，以維持腫瘤細胞的高速增殖，導致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［16］。

2 腫瘤的代謝重編程

代謝重編程是惡性腫瘤的一個標志，異常的代謝變化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。早在1920年研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞存在能量代謝異常，表現(xiàn)為氧氣充足的條件下糖酵解過度活躍、葡萄糖攝取率高、無氧代謝產(chǎn)物乳酸含量高，被稱為有氧糖酵解或“瓦伯格效應(yīng)（Warburgeffect）”［17］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，乙肝相關(guān)肝癌與癌旁組織比較的特異性代謝差異，包括糖酵解、脂代謝和谷氨酰胺代謝途徑的異常增高［18］。隨著人們對腫瘤生物學及腫瘤代謝的了解深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的代謝異常遠比之前認知復(fù)雜［4］。除了能量代謝異常外，腫瘤組織中還存在氨基酸代謝［19］、碳代謝異常［20］等；與正常組織相比，不同的腫瘤細胞與腫瘤組織存在代謝異質(zhì)性；非原發(fā)部位的局部腫瘤在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中也體現(xiàn)了對代謝重編程的依賴［4］。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞的代謝十分活躍，生命活動所需的基本物質(zhì)、營養(yǎng)成分等在代謝網(wǎng)絡(luò)中的流向和流量被重新定義，在平衡細胞能量需求和合成代謝的基礎(chǔ)上，向利于生物大分子合成的方向發(fā)展，促進腫瘤細胞的倍增及侵襲轉(zhuǎn)移。

3 c-Myc與腫瘤異常代謝的關(guān)系

3.1 c-Myc調(diào)控腫瘤細胞的糖酵解通路

瓦伯格效應(yīng)中，腫瘤細胞攝取大量的葡萄糖進行有氧糖酵解，以滿足細胞快速生長和侵襲轉(zhuǎn)移對ATP的高需求［6］。如圖2所示，c-Myc可以通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporter，GLUT）的表達或是上調(diào)糖酵解通路中關(guān)鍵酶［21］，包括己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）［22］、磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase 1，PFK1）和烯醇化酶1（eno?lase 1，ENO1）等來輔助人乳腺上皮細胞攝取葡萄糖進行有氧糖酵解，促進上皮細胞間質(zhì)化，增強細胞遷移侵襲能力。乳酸脫氫酶A（lactate dehydro?genase A，LDHA）可以將糖酵解和谷氨酰胺分解途徑產(chǎn)生的丙酮酸作為底物，在將其轉(zhuǎn)化為乳酸的過程中同時產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotin?amide adenine dinucleotide，NAD），以彌補糖酵解過程對這種遞氫體的消耗。c-Myc過表達可促進LDHA表達（圖2），維持糖酵解通量，并產(chǎn)生過量乳酸導致細胞外基質(zhì)酸化，降低T細胞輸出乳酸的能力，從而降低T細胞的活性，在促腫瘤免疫逃逸方面發(fā)揮積極作用［23-24］。除了直接調(diào)節(jié)糖酵解通路中的關(guān)鍵酶表達，c-Myc還可以通過阻斷轉(zhuǎn)錄因子MondoA的功能，抑制三陰性乳腺癌中糖酵解負調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄，間接促進葡萄糖進入有氧糖酵解過程［25］。此外，c-Myc還可以通過促進一些剪接因子的表達上調(diào)成熟型丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）（圖2），從而促進膠質(zhì)瘤的有氧糖酵解［26］。

在腫瘤細胞糖酵解通路中，丙酮酸激酶的米氏常數(shù)較高，其與底物磷酸烯醇式丙酮酸具有較低的親和力，導致糖酵解中間體6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate）和3-磷酸甘油酸（3-phospho?glycerate）的濃度升高，從而引發(fā)兩條生物合成分支：戊糖磷酸途徑（pentose phosphate pathway，PPP）和絲氨酸合成途徑（serine synthesis pathway，SSP）［26］。

戊糖磷酸途徑（PPP）包括兩個階段：第一階段利用6-磷酸葡萄糖氧化生成5-磷酸核酮糖，可用于核苷酸生物合成；第二階段中5-磷酸核酮糖經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)酮基及轉(zhuǎn)醛基反應(yīng)，最后生成3-磷酸甘油醛及6-磷酸果糖，二者還可重新進入糖酵解途徑進行代謝［27］。針對不同細胞模型進行研究，發(fā)現(xiàn)c-Myc對于這兩個階段都有促進作用。Morrish等［28］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血清誘導的大鼠成纖維細胞中c-Myc異常激活，葡萄糖向核糖轉(zhuǎn)化的通量增加。在活化的T細胞中，c-Myc增加了葡萄糖-6-磷酸 脫 氫 酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）和轉(zhuǎn)酮醇酶（transketolase，TKT）的表達（圖2），兩者分別參與了戊糖磷酸途徑的氧化和非氧化階段［29］。

絲氨酸合成途徑（SSP）是糖酵解通路的第2個重要分支，通常在腫瘤細胞中上調(diào)。糖酵解途徑中的3-磷酸甘油酸經(jīng)磷酸甘油酸脫氫酶催化，再途經(jīng)中間產(chǎn)物后合成絲氨酸，在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（serine hydroxymethyltransferase，SHMT）催化下轉(zhuǎn)化為甘氨酸，從而為一碳代謝（one-carbon metabolism）提供中間體，一碳代謝可以將氨基酸代謝與核苷酸及一些重要物質(zhì)的生物合成聯(lián)系起來［30］。在肝細胞癌細胞系及c-Myc驅(qū)動的肝腫瘤中均發(fā)現(xiàn)c-Myc可上調(diào)SHMT（圖2），最終導致甘氨酸合成增加，促進腫瘤細胞中的生物大分子合成［31-32］。以上研究均表明致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc直接或間接地參與調(diào)控腫瘤代謝中的糖酵解途徑，影響底物葡萄糖攝取和代謝物乳酸的產(chǎn)生，同時也參與調(diào)節(jié)糖酵解通路的兩個重要生物合成分支。

3.2 c-Myc調(diào)控腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是一種帶有胺基基團的人體非必需氨基酸，在血液中含量最為豐富，幾乎參與增殖細胞中的每個生物合成途徑。在惡性腫瘤中，谷氨酰胺的一個重要作用是在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）的催化下水解生成谷氨酸，通過谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）催化的直接脫氨作用以α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）的形式進入三羧酸循環(huán)，為細胞的惡性增殖提供能量，這種情況稱之為“谷氨酰胺成癮”［33］。為滿足腫瘤細胞對谷氨酰胺需求的增加，細胞膜上谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體在不同腫瘤細胞中均有上調(diào)［34］。Qing等［35］研究表明，在神經(jīng)母細胞瘤細胞中，c-Myc可上調(diào)溶質(zhì)載體家族蛋白（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）的表達（圖2），促進腫瘤細胞對谷氨酰胺的攝取。此外，c-Myc可以直接或間接地上調(diào)GLS表達（圖2），例如c-Myc介導的miR-23表達抑制可以反向促進人淋巴瘤細胞和前列腺癌細胞中GLS的翻譯合成［36］；除此之外，也有研究顯示，胰腺癌中過表達的c-Myc會以mTOR依賴的方式控制GLS水平［37］。而在腎癌體內(nèi)研究中，c-Myc則主要通過增強GLS1的表達來促進谷氨酰胺降解［38］。

由谷氨酰胺降解產(chǎn)生的谷氨酸除了以α-KG的形式進入三羧酸循環(huán)外，還可以在轉(zhuǎn)氨酶的作用下，催化氨基轉(zhuǎn)移到草酰乙酸或丙酮酸上，同時產(chǎn)生非必需氨基酸天冬氨酸和丙氨酸。在c-Myc失調(diào)引發(fā)的腎癌中可以檢測到天冬氨酸和丙氨酸水平的升高［38］。乳腺癌中細胞對谷氨酸脫氫酶或轉(zhuǎn)氨酶活性的依賴都與c-Myc的高水平相關(guān)［39］。此外，谷氨酸還可以生物轉(zhuǎn)化為脯氨酸。阻斷脯氨酸的生物合成，可抑制腫瘤細胞生長。盡管這兩種氨基酸之間的轉(zhuǎn)化是可逆的，但在淋巴癌、肺癌、黑色素瘤及前列腺癌等細胞系中，c-Myc可間接抑制脯氨酸氧化酶的翻譯合成，促進反應(yīng)向脯氨酸生成的方向進行；同時，c-Myc可上調(diào)參與脯氨酸生物合成的1-吡咯啉-5-羧酸（1-pyrroline-5-carboxylate，P5C）合成酶（P5CS）和還原酶（PYCR）的表達（圖2），促進谷氨酸轉(zhuǎn)化為脯氨酸［40］。

值得注意的是，不同腫瘤的谷氨酰胺代謝特征具有顯著的異質(zhì)性。例如在肝癌等依賴于谷氨酰胺代謝的腫瘤細胞中，外源性的谷氨酰胺的缺乏會導致細胞的死亡［33］，而肺癌［41］、乳腺癌細胞系［42］內(nèi)可產(chǎn)生內(nèi)源性谷氨酰胺。這種差異主要是由于谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）的表達異質(zhì)性造成的。GS可以在胞質(zhì)中催化谷氨酸和氨生成谷氨酰胺［41］，使腫瘤細胞的快速代謝增殖不受限于外源的谷氨酰胺供應(yīng)。致癌水平的c-Myc可以驅(qū)動和上調(diào)GS的表達（圖2）。Bott等［42］對小鼠的乳腺癌模型進行研究，結(jié)果顯示c-Myc可上調(diào)腫瘤細胞中的胸腺嘧啶DNA糖基化酶，導致編碼GS的基因啟動子去甲基化，從而增強GS表達并進一步促進細胞增殖和異種移植瘤的生長。從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，腫瘤的環(huán)境和代謝需求不同，c-Myc可能通過各種途徑促進谷氨酰胺合成或降解，并且由于與腫瘤微環(huán)境的相互作用和完整的器官結(jié)構(gòu)都會影響代謝依賴性，在體內(nèi)研究c-Myc對谷氨酰胺代謝的調(diào)控更為重要［43］。

3.3 c-Myc調(diào)控腫瘤細胞的三羧酸循環(huán)（tricarbox?ylic acid cycle，TCA）代謝物

TCA循環(huán)是糖酵解、谷氨酰胺代謝及脂質(zhì)代謝等重要代謝通路的樞紐，能夠產(chǎn)生用于生物大分子合成的前體物質(zhì)，維持細胞增殖的需求。TCA循環(huán)中的主要代謝物乙酰輔酶A（acetyl-CoA）是脂質(zhì)代謝中的重要前體成分。隨著脂質(zhì)組學技術(shù)的發(fā)展。有研究表明，從頭合成脂質(zhì)可以為增殖的腫瘤細胞提供合成子細胞質(zhì)膜和細胞器膜的磷脂成分從而為腫瘤細胞的惡性增殖創(chuàng)造條件［44］。脂肪酸的從頭合成以乙酰輔酶A為底物。乙酰輔酶A來源于葡萄糖或谷氨酰胺，可通過ATP檸檬酸裂解酶（ATPcitrate lyase，ACLY）催化反應(yīng)得到。在細胞質(zhì)中，乙酰輔酶A被乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，隨后在脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）催化下生物合成棕櫚酸酯。研究表明c-Myc可以通過上調(diào)上述3種酶的表達促進大鼠成纖維細胞中脂肪酸的生物合成（圖2），加速腫瘤細胞的脂質(zhì)合成［7］。除了乙酰輔酶A，c-Myc也可以調(diào)控TCA循環(huán)中的其他關(guān)鍵代謝產(chǎn)物。琥珀酸脫氫酶復(fù)合體亞基A（succinate dehydrogenase complex subunit A，SDHA）是線粒體-內(nèi)膜結(jié)合酶復(fù)合物，可催化TCA循環(huán)中的琥珀酸氧化為富馬酸（圖2）。最近的研究表明，人纖維肉瘤細胞中高表達的c-Myc可通過激活其協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子，介導線粒體SIRT3去乙?；附到?，使SDHA維持乙酰化修飾狀態(tài)并失去催化活性，從而導致細胞內(nèi)琥珀酸積累，促進腫瘤特異性基因表達［3］。上述研究顯示c-Myc可以通過調(diào)控TCA循環(huán)中的關(guān)鍵酶影響代謝產(chǎn)物的合成與轉(zhuǎn)化，促進腫瘤進展。

3.4 c-Myc調(diào)控腫瘤細胞的脂質(zhì)代謝

細胞脂質(zhì)代謝的重編程有助于腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化和進展［45］。研究表明，脂質(zhì)代謝與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、化學耐藥性以及細胞的分化均有關(guān)［46-48］。在快速增殖的腫瘤細胞中，脂質(zhì)合成為細胞各種膜結(jié)構(gòu)的形成提供了原料，線粒體內(nèi)脂肪酸氧化可以為腫瘤細胞提供能量和氧化還原穩(wěn)態(tài)［49］。前文提到，c-Myc可以通過三羧酸循環(huán)中的乙酰輔酶A參與從頭合成脂肪酸，除此之外，在小鼠成纖維細胞及人伯基特淋巴瘤細胞系中，過表達的c-Myc可以通過與轉(zhuǎn)錄因子MondoA相互作用促進脂肪酸合成［11］。Gouw等［50］研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc可以誘導肝癌細胞系中膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的表達，并與其協(xié)同激活脂肪酸合成基因的轉(zhuǎn)錄。而在人類乳腺上皮細胞中，致癌水平的c-Myc則會上調(diào)細胞膜上脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白及線粒體內(nèi)膜上肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（carnitine palmityl transferase，CPT）的表達，加速脂肪酸進入線粒體中發(fā)生氧化分解，從而為腫瘤細胞的增殖和遷移提供能量［51］。除脂肪酸外，c-Myc還可以上調(diào)膽固醇合成過程的關(guān)鍵酶，造成膽固醇代謝異常，促進食管鱗狀細胞癌的惡性轉(zhuǎn)化［52］。以上研究表明，在不同的腫瘤背景下，c-Myc在刺激腫瘤細胞脂肪酸合成或氧化及膽固醇合成方面都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

3.5 c-Myc調(diào)控腫瘤細胞的己糖胺生物合成途徑（hexosamine biosynthetic pathway，HBP）

在HBP通路中，葡萄糖和谷氨酰胺可通過代謝產(chǎn)生乙酰氨基葡萄糖尿苷二磷酸（uridine 5'- diphosphate-N-acetylglu-cosamine，UDP-GlcNAc），經(jīng)O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）催化完成蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基上的O-GlcNAc修飾［53］。腫瘤細胞中葡萄糖攝取增多，HBP通量增加，高葡萄糖濃度下，有2%～5%的葡萄糖被用來生成UDP-GlcNAc，而OGT的整體催化活性受其供體底物UDP-GlcNAc濃度的控制，因此UDP-GlcNAc濃度升高能夠刺激細胞中靶蛋白發(fā)生O-GlcNAc修飾。蛋白的O-GlcNAc修飾可以促進葡萄糖和谷氨酰胺的攝取，參與調(diào)控了多種致癌過程［54］。在乳腺癌細胞中［55］，c-Myc通過上調(diào)伴侶蛋白HSP90的表達來穩(wěn)定OGT，從而促進下游靶蛋白發(fā)生O-GlcNAc修飾（圖2）。c-Myc的Thr58位可以發(fā)生磷酸化修飾，促進c-Myc自身降解，在同一位點上發(fā)生O-GlcNAc修飾可以競爭性抑制磷酸化修飾，增強c-Myc穩(wěn)定性，從而大大增加了乳頭瘤病毒的致癌風險［56］。目前針對c-Myc與HBP之間的調(diào)控關(guān)系研究較少，但經(jīng)由HBP途徑完成的靶蛋白O-GlcNAc修飾與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，近年來受到研究人員的廣泛關(guān)注。深入研究致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc與HBP及O-GlcNAc修飾之間的關(guān)系將為抗腫瘤研究提供新的思路和方向。

圖2 c-Myc參與調(diào)控腫瘤糖酵解、谷氨酰胺代謝、三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝、己糖胺及核苷酸生物合成等代謝進程

3.6 c-Myc增強腫瘤細胞中核苷酸的生物合成

核苷酸是生物體內(nèi)核酸的重要組成，參與了多種代謝和調(diào)節(jié)活動。在無限增殖的腫瘤細胞中，轉(zhuǎn)錄和復(fù)制活動更加頻繁，核苷酸的生物合成也隨之增強；c-Myc作為轉(zhuǎn)錄因子，在核苷酸生物合成方面同樣具有協(xié)調(diào)促進作用。研究表明［43］，嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成中需要的底物——天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、磷酸核糖等，其代謝可以受c-Myc調(diào)控。其中，c-Myc對天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺的代謝調(diào)控已在前文中說明，不再贅述。磷酸核糖焦磷酸是嘌呤和嘧啶補救合成的關(guān)鍵底物，c-Myc可以上調(diào)磷酸核糖焦磷酸合成酶2（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2，PRPS2）促進伯基特淋巴瘤細胞內(nèi)核苷酸的生物合成［57］。此外，c-Myc還可以通過上調(diào)核糖核苷酸還原酶亞單位M2，促進核糖核苷酸還原為脫氧核苷酸，在侵襲性B細胞淋巴瘤中協(xié)同發(fā)揮促癌作用［58］。然而目前關(guān)于c-Myc如何對關(guān)鍵酶的活性和功能產(chǎn)生調(diào)控的研究仍未清晰，因此，深入研究c-Myc在腫瘤中協(xié)同調(diào)控核苷酸代謝的機制，對開發(fā)以核苷酸代謝干預(yù)為基礎(chǔ)的新藥具有重要的指導作用。

4 總結(jié)

在正常細胞生長和分裂過程中，代謝是精確協(xié)調(diào)的過程，包含了許多種代謝反應(yīng)以及代謝物，在體內(nèi)與微環(huán)境相互作用形成功能性代謝網(wǎng)絡(luò)，而代謝失調(diào)往往與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近年來，越來越多的科研工作者開始關(guān)注腫瘤中異常代謝的特征，發(fā)掘腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中與代謝依賴性密切相關(guān)的靶點蛋白。c-Myc在正常細胞中受到嚴格調(diào)控，以響應(yīng)營養(yǎng)供應(yīng)和代謝應(yīng)激，維持細胞的正常生理功能，一旦其編碼基因發(fā)生突變，c-Myc蛋白持續(xù)積累，將促進包括腫瘤特異性基因在內(nèi)的多種基因表達，參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。致癌水平的c-Myc蛋白可與幾乎所有的活性啟動子結(jié)合，驅(qū)動葡萄糖代謝、谷氨酰胺代謝、脂肪酸合成、核苷酸合成及O-GlcNAc修飾等進程。大量研究證實c-Myc蛋白可以通過調(diào)控代謝通路中的關(guān)鍵酶，如G6PD、SHMT、FAS和GLS等，廣泛參與到腫瘤細胞的代謝調(diào)控中。從此角度出發(fā)，可以考慮通過調(diào)節(jié)機體的c-Myc相關(guān)代謝酶水平來調(diào)控機體的異常代謝，改善機體的腫瘤微環(huán)境從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。此外，c-Myc本身是否在不同時間及不同的腫瘤內(nèi)選擇性激活也將是一個重要的探索領(lǐng)域。因此，深度挖掘c-Myc介導的腫瘤代謝改變中的激活和調(diào)控作用將為腫瘤的治療及新型抗腫瘤藥物的開發(fā)提供思路。