體重指數(shù)對(duì)不同卵巢反應(yīng)性女性首次新鮮周期IVF助孕的影響

張乾乾 何玉潔

近年來(lái),超重和肥胖女性中不孕癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),約有1/7的不孕夫婦被認(rèn)為與肥胖直接或間接相關(guān)[1],越來(lái)越多的肥胖不孕患者尋求體外受精(in vitro fertilization,IVF)助孕。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于肥胖是否影響IVF助孕結(jié)局仍存在爭(zhēng)議,Sarais等[1]對(duì)1 602例新鮮周期IVF助孕的女性研究發(fā)現(xiàn),與體重正常女性相比,超重患者的不孕持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),但認(rèn)為不同體重指數(shù)(body mass index,BMI)組間臨床妊娠率沒(méi)有差異。但最近一項(xiàng)薈萃分析[2]顯示,與正常BMI婦女相比,超重或者肥胖婦女進(jìn)行IVF助孕,其臨床妊娠率及活產(chǎn)率均降低,流產(chǎn)率增加。BMI與IVF助孕的相關(guān)性研究目前主要集中于卵巢正常反應(yīng)或者多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者,關(guān)于卵巢其他反應(yīng)性的文獻(xiàn)較少,本文回顧性分析了IVF助孕中BMI對(duì)不同卵巢反應(yīng)性女性助孕結(jié)局的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

收集2014—2018年在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院生殖遺傳科首次進(jìn)行IVF 助孕并新鮮移植患者1 712例,所有患者均采用黃體期長(zhǎng)方案。納入標(biāo)準(zhǔn)包括輸卵管因素、排卵障礙及不明原因不孕。排除標(biāo)準(zhǔn)包括合并男方因素、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮瘢痕、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、宮頸病變、生殖道畸形、卵巢手術(shù)史、合并嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病(甲狀腺、腎上腺功能異常)及資料不全者等。

由于卵巢反應(yīng)性可能會(huì)對(duì)助孕結(jié)局產(chǎn)生影響,依據(jù)《輔助生殖技術(shù)臨床關(guān)鍵指標(biāo)質(zhì)控專家共識(shí)》[3],將所有研究對(duì)象分為3組,即卵巢低反應(yīng)組(150 例)、卵巢正常反應(yīng)組(775 例)、卵巢高反應(yīng)組(787 例)。參考BMI亞洲標(biāo)準(zhǔn)[4]再將每組病例依據(jù)BMI不同分為4個(gè)亞組,即低體重組(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重組(18.5 kg/m2≤～<24 kg/m2)、超重組(24 kg/m2≤～<28 kg/m2)、肥胖組(BMI≥28 kg/m2)。在不孕患者中,有相當(dāng)一部分人群是PCOS患者,鑒于此，本研究結(jié)合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)及2011年中國(guó)PCOS行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象以PCOS亞組(423 例)再單獨(dú)進(jìn)行分析?？紤]患者的年齡可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，本研究將所有研究對(duì)象分為活產(chǎn)組(474例)和非活產(chǎn)組(814例)，分析年齡與新鮮周期活產(chǎn)率之間是否相關(guān)性。

二、方法

1.促排卵方案：入組研究對(duì)象均采用黃體期長(zhǎng)方案促排,在黃體高峰期根據(jù)患者年齡、卵巢儲(chǔ)備功能給予酸曲普瑞林(達(dá)菲林，益普生生物技術(shù)公司，法國(guó))肌注1.5 ～1.6 mg,月經(jīng)第3 天抽血,當(dāng)FSH<5 IU/L、LH<5 IU/L、E2<50 ng/L、內(nèi)膜<5 mm，無(wú)功能性卵巢囊腫時(shí),依據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)FSH水平和BMI綜合決定卵巢刺激的起始劑量,陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡數(shù)量、直徑,并定期測(cè)定血LH、E2、P水平適時(shí)調(diào)整劑量。有1個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm或3 個(gè)卵泡直徑達(dá)17 mm時(shí),當(dāng)晚肌注人絨毛膜促性腺激素(hCG，珠海麗珠醫(yī)藥)6 000～10 000 IU扳機(jī),36～38 h后行陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵手術(shù),取卵當(dāng)日丈夫留精,體外培養(yǎng)。

取卵后72 h根據(jù)胚胎情況及患者身體情況行新鮮胚胎移植術(shù),依據(jù)伊斯坦布爾共識(shí)[5]胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),至少移植一枚優(yōu)質(zhì)胚胎,移植術(shù)后給予黃體支持。

2.妊娠結(jié)局：移植后14 d化驗(yàn)血hCG,當(dāng)hCG>10 IU/L時(shí)確定生化妊娠；移植后28 d行陰道超聲顯示有宮內(nèi)妊娠囊或者異位妊娠者確定為臨床妊娠；臨床妊娠≤12周的自然流產(chǎn)以及由于胚胎停止發(fā)育進(jìn)行的醫(yī)源性、治療性人工流產(chǎn)為早期流產(chǎn)。

3.觀察指標(biāo)：觀察年齡、孕產(chǎn)次、不孕年限、不孕原因、不孕類型、bFSH、bLH、bAFC,Gn起始劑量、使用天數(shù)、Gn總劑量、獲卵數(shù)、受精率、2PN、卵裂數(shù)、MII卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù),臨床妊娠率、胚胎著床率、活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率、宮外孕率、剖宮產(chǎn)率、生化妊娠率、分娩孕周及新生兒出生體重等指標(biāo)。因本研究卵巢過(guò)度刺激征(OHSS)發(fā)生例數(shù)較少,故本文未對(duì)其進(jìn)行闡述。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步采用LSD法對(duì)各組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)對(duì)各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行兩兩比較,進(jìn)一步采用Nemenyi法對(duì)各組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較。分類計(jì)數(shù)資料均采用例數(shù)(百分比)表示,無(wú)序分類資料組間比較采用χ2比較；有序分類資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料分析

在卵巢低反應(yīng)組中,超重組bLH水平低于正常組；在卵巢正常反應(yīng)組中, 肥胖組不孕年限最長(zhǎng),超重組和肥胖組bFSH、bLH均低于正常體重組,肥胖組bAFC最多；在卵巢高反應(yīng)組中,肥胖組不孕年限最長(zhǎng)；在PCOS組,肥胖組不孕年限最長(zhǎng)；以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各組年齡、孕產(chǎn)次、不孕類型、不孕原因等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、卵巢低反應(yīng)組患者不同BMI助孕結(jié)局比較

卵巢低反應(yīng)性組共150 例,其中低體重組6 例(4.0%),正常體重組85 例(56.7%),超重組41 例(27.3%),肥胖組18 例(12.0%)。與其余三組相比，肥胖組Gn起始劑量、Gn總劑量最多,與正常體重組及超重組相比，肥胖組使用天數(shù)最長(zhǎng),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。正常體重組胚胎著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率較低體重組或肥胖組有升高趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、受精率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、孕周、新生兒出生體重、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率、周期取消率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 卵巢低反應(yīng)性患者不同BMI組助孕結(jié)局比較

三、卵巢正常反應(yīng)組患者不同BMI助孕結(jié)局比較

卵巢正常反應(yīng)組共計(jì)775 例,其中低體重組47例(6.0%),正常體重組436 例(56.3%),超重組223 例(28.8%),肥胖組69 例(8.9%)。正常體重組胚胎著床率最高,肥胖組次之,低體重組最低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常體重組臨床妊娠率、活產(chǎn)率較低體重組及肥胖組有升高趨勢(shì),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間獲卵數(shù)、受精率、卵裂數(shù)、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、孕周、新生兒出生體重、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率、周期取消率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 卵巢正常反應(yīng)性患者不同BMI組助孕結(jié)局比較

四、卵巢高反應(yīng)組患者不同BMI助孕結(jié)局比較

卵巢高反應(yīng)組共計(jì)787 例,其中低體重組51 例(6.5%),正常體重組466 例(59.2%)超重組200 例(25.4%),肥胖組70 例(8.9%)。超重組、肥胖組Gn起始劑量大、使用天數(shù)長(zhǎng)、總劑量大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低體重組獲卵數(shù)最少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低體重組周期取消率最高,肥胖組周期取消率最低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床妊娠率、活產(chǎn)率隨BMI升高均下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常體重組胚胎著床率較低體重組或肥胖組有升高趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組間MII卵數(shù)、2PN數(shù)、受精率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、孕周、新生兒出生體重、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 卵巢高反應(yīng)性患者不同BMI組助孕結(jié)局比較

五、PCOS組患者不同BMI助孕結(jié)局比較

PCOS組共計(jì)423 例,其中低體重組15例(3.6%),正常體重組210 例(49.6%),超重組142 例(33.6%),肥胖組56 例(13.2%)。與其余三組相比較，肥胖組Gn起始劑量最多、Gn天數(shù)最長(zhǎng)、Gn總劑量最多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖組可利用胚胎數(shù)、胚胎著床率低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖組新生兒出生體重≥4 000 g明顯高于其他三組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床妊娠率、活產(chǎn)率隨BMI升高均下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、MII卵數(shù)、2PN數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、孕周、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率、異位妊娠率、生化妊娠率、周期取消率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 PCOS患者不同BMI組助孕結(jié)局比較

六、年齡與新鮮周期活產(chǎn)率的關(guān)系

活產(chǎn)組(474例)平均年齡(30.5±3.7)歲，非活產(chǎn)組(814例)平均年齡(30.2±4.1)歲，兩組樣本經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

目前,超重和肥胖患者日趨增加,在經(jīng)歷了自然受孕失敗,嘗試促排卵效果仍欠佳后,尋求輔助生殖技術(shù)助孕的人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。因此,肥胖與不孕癥近年來(lái)備受關(guān)注,關(guān)于二者是否相關(guān)存在爭(zhēng)議,Broughton等[7]認(rèn)為,肥胖女性的生育能力下降,其自然受孕的概率隨著BMI升高呈線性下降趨勢(shì)。本研究顯示,肥胖患者不孕年限明顯延長(zhǎng),這表明肥胖女性自然受孕比較困難。卵巢正常反應(yīng)組顯示BMI升高、bFSH降低、bAFC增加,可能是因?yàn)榉逝只颊唧w內(nèi)胰島素水平升高,刺激卵巢雄激素生成增加,從而轉(zhuǎn)化為更多的雌激素,對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生負(fù)反饋,抑制FSH產(chǎn)生,這表現(xiàn)為排卵功能障礙[7]。

關(guān)于BMI對(duì)IVF促排效果的影響,各研究者看法不一。Sarais等[1]對(duì)1 602例新鮮移植的患者依據(jù)BMI進(jìn)行分組,在各體重組間比較，認(rèn)為Gn總劑量、Gn持續(xù)時(shí)間、獲卵數(shù)、受精率等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Sermondade等[2]通過(guò)薈萃分析認(rèn)為,肥胖患者所需的Gn肥胖患者體內(nèi)游離脂肪酸增多,損害卵母細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器,會(huì)造成卵母細(xì)胞凋亡增加[9],另外肥胖可能改變卵泡液中代謝產(chǎn)物成分,造成卵泡代謝環(huán)境紊亂,影響卵泡發(fā)育[10],導(dǎo)致最終的獲卵數(shù)目不滿意。另外，汪離志等[11]對(duì)年齡與新鮮周期活產(chǎn)率之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示新鮮周期活產(chǎn)率隨著年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。本研究結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)年齡與新鮮周期活產(chǎn)率之間有相關(guān)性，可能與樣本量不足有關(guān)，后續(xù)需要增加樣本量來(lái)進(jìn)行更全面的分析。

Provost等[12]對(duì)239 127 例新鮮移植周期回顧性分析,發(fā)現(xiàn)隨著BMI升高,胚胎著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。并且Bellver等[13]對(duì)贈(zèng)卵周期研究,肥胖組胚胎著床率下降,認(rèn)為肥胖可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜環(huán)境。本研究結(jié)果顯示,在卵巢正常反應(yīng)組中,超重組、肥胖組較體重正常組,胚胎著床率明顯下降,由于肥胖患者常合并胰島素抵抗,胰島素影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育、代謝及容受性[14]。在飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖(DIO)模型[15]研究顯示,肥胖雌鼠葡萄糖耐量、空腹胰島素水平升高,子宮內(nèi)膜蛻膜化(蛻膜化對(duì)于內(nèi)膜容受性的發(fā)生起關(guān)鍵作用)降低,且胚胎著床位點(diǎn)減少。另外,胚胎發(fā)育異常也可能會(huì)導(dǎo)致胚胎著床率下降，Leary等[16]發(fā)現(xiàn),BMI>25 kg/m2者卵母細(xì)胞較小,受精后胚泡比正常體重組更快達(dá)桑椹胚階段,所含細(xì)胞數(shù)減少,認(rèn)為肥胖可能會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育動(dòng)力學(xué)延遲和細(xì)胞成分改變，這可能會(huì)影響胚胎質(zhì)量。本研究顯示，正常體重組臨床妊娠率、活產(chǎn)率最高,BMI升高或者降低都有較差結(jié)果,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能需要更大的樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

BMI與周期取消率的相關(guān)仍有爭(zhēng)議,Kudesia等[17]對(duì)多家生殖中心51 198 例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),隨著BMI升高,周期取消率增加。Maged等[18]對(duì)185 例卵巢低反應(yīng)患者進(jìn)行BMI與助孕結(jié)局前瞻性研究顯示,各研究組周期取消率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，卵巢低反應(yīng)組周期取消率各體重組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在卵巢高反應(yīng)組顯示,低體重組周期取消率高,肥胖組周期取消率低,提示低BMI可能是卵巢過(guò)度刺激征(OHSS)發(fā)生的危險(xiǎn)因素,這與Kudesia等[17]的結(jié)果不一致,可能是因?yàn)閷?duì)BMI劃分標(biāo)準(zhǔn)不一致及人群構(gòu)成差異造成。

PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前仍未完全闡明,Provost等[12]對(duì)PCOS患者研究中,認(rèn)為隨著BMI增加,胚胎著床率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率和活產(chǎn)率都趨向于較差的結(jié)局。Kudesia等[17]對(duì)PCOS單獨(dú)分析發(fā)現(xiàn),超重組和肥胖組與正常體重組相比,可利用胚胎數(shù)明顯減少。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組較正常體重組可利用胚胎數(shù)、胚胎著床率均降低,可能是由于PCOS組患者自身卵泡數(shù)目多所致,徐麗湘等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)卵泡數(shù)目增加可能會(huì)使成熟卵母細(xì)胞減少,提示在促排卵治療中,可能會(huì)發(fā)生卵泡發(fā)育與卵母細(xì)胞成熟不同步現(xiàn)象從而影響胚胎質(zhì)量,導(dǎo)致可利用胚胎數(shù)目減少。另外,本研究PCOS組顯示,肥胖組新生兒出生體重≥4 000 g明顯高于其他三組,提示母親肥胖可能會(huì)對(duì)子代的健康造成影響,但Sarais等[1]認(rèn)為新生兒出生體重在母親各體重組中并無(wú)明顯差異,所以需要更大的樣本量來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)。

低BMI對(duì)妊娠結(jié)局的影響也不容忽視,但目前此方面研究較少,并且觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一,Kawwass等[20]認(rèn)為體重不足女性對(duì)妊娠和活產(chǎn)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[21]認(rèn)為體重不足可能會(huì)導(dǎo)致獲卵數(shù)減少。Cai等[22]對(duì)4 798 個(gè)新鮮周期研究發(fā)現(xiàn),體重不足組較體重正常組獲卵數(shù)較多,活產(chǎn)率降低,自然流產(chǎn)率增加,提示低BMI可能是IVF助孕結(jié)局的負(fù)向預(yù)測(cè)因素,但作者并沒(méi)有對(duì)胚胎著床率進(jìn)行探討。本研究顯示，在卵巢高反應(yīng)組中,低體重組獲卵數(shù)低于正常組,這與Li等[21]看法一致；在卵巢正常反應(yīng)組中,低體重組胚胎著床率低于正常體重組。其可能的機(jī)制是,低BMI可能代表能量攝入不足,影響促性腺激素的合成、卵泡生長(zhǎng)和卵母細(xì)胞質(zhì)量,進(jìn)而影響胚胎質(zhì)量[7]。瘦素是一種脂肪組織分泌的激素,與BMI呈正相關(guān),它可以調(diào)節(jié)食物攝入和能量平衡,也在胚胎植入子宮內(nèi)膜期間起著關(guān)鍵作用,即子宮內(nèi)膜中瘦素表達(dá)降低與胚胎著床率下降有關(guān)[7]。

綜上所述,BMI升高,女性不孕年限延長(zhǎng)。在IVF助孕過(guò)程中,BMI既影響患者促排卵效果,即(Gn起始劑量、使用時(shí)間及總劑量、獲卵數(shù)),也影響可利用胚胎數(shù)、胚胎著床率、周期取消率及新生兒出生體重,而PCOS可能加劇了這些負(fù)面影響,并且無(wú)論BMI過(guò)低還是超重及肥胖均可能對(duì)助孕結(jié)局有影響。這提示臨床工作者在結(jié)合卵巢功能的前提下,指導(dǎo)BMI異常患者改善生活方式,適當(dāng)減重或增重,以獲得更好的妊娠結(jié)局。