母體外周血TNF-α、IL-6水平與子代出生體重的關(guān)系

李宇思 劉慧慧 沈松英 盧錦華 魏雪靈 田慧舒 邱琇

新生兒出生體重不僅能反映胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)狀況，而且也能決定其出生后的生長及健康狀態(tài)[1]。低出生體重兒童至學(xué)齡期，可能會出現(xiàn)身高、體重、胸圍、坐高等發(fā)育均落后于同齡正常出生體重兒童的現(xiàn)象[2]，而高出生體重兒童則會增加兒童期和成人期肥胖的發(fā)生風(fēng)險[3]。有研究提示孕期母體炎癥因子水平影響子代出生體重[4]。因此，本研究擬采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，探討孕期腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)炎性因子對新生兒出生體重的影響，為嬰兒發(fā)育異常的早期預(yù)防和治療提供依據(jù)，保障嬰幼兒健康生長。

對象與方法

一、對象

選擇2015年1月—2016年12月分娩的已加入廣州出生隊(duì)列研究的孕婦及其所生活產(chǎn)單胎新生兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組時妊娠<20周；(2)在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兩個院區(qū)進(jìn)行產(chǎn)前檢查及分娩；(3)嬰兒隨訪達(dá)到或超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕期合并心臟病、糖尿病、甲亢等內(nèi)外科疾??；(2)雙胎或多胎。在7 172個滿足條件的母子對中，隨機(jī)選擇1 519個進(jìn)行孕期母血炎性因子與子代出生體重關(guān)系的分析。

二、方法

1.孕婦流行病學(xué)資料收集：所有納入研究的孕婦在妊娠20周前通過面對面問卷形式收集孕婦的人口學(xué)特征(年齡、民族、學(xué)歷、婚姻狀況、收入等)、家族史、既往病史、不良妊娠史、生活方式、環(huán)境毒物接觸史等數(shù)據(jù)。在孕晚期采用同樣方式收集孕婦自妊娠20周后的職業(yè)、生活習(xí)慣、疾病或某些癥狀、藥物使用等的變化信息。

2.孕婦生物樣本資料收集：所有納入研究的孕婦在孕14～27周之間采集空腹外周靜脈血液7 mL，采用炎性因子檢測試劑盒(液態(tài)芯片)分別檢測孕婦外周血IL-6、TNF-α水平。

3.新生兒流行病學(xué)資料收集：采用嬰幼兒體重測量儀對新生兒出生體重進(jìn)行測量，精確到g，定期對體重儀進(jìn)行校正。根據(jù)INTERGROWTH-21st標(biāo)準(zhǔn)[5]對新生兒出生體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化Z轉(zhuǎn)換，出生體重低于相同胎齡同性別平均體重的第10百分位數(shù)的新生兒定義為小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)，高于第90百分位數(shù)定義為大于胎齡兒(large for gestation age，LGA)，在第10至第90百分位數(shù)之間的定義為適于胎齡兒(appropriate for gestational age，AGA)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用 SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)來表示，采用線性回歸模型分析孕期炎性因子與新生兒出生體重之間的關(guān)系，采用多元Logistic回歸模型分析孕期炎性因子與小于胎齡兒的關(guān)系?？刂谱兞堪ㄔ袐D孕前BMI、孕期煙草接觸、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

1 519例孕婦平均年齡為(29.7±3.5)歲，其中年齡最大46歲，最小17歲，大多為初婚初產(chǎn)，漢族1 485例(占97.8%)，少數(shù)民族33例(占2.2%)，孕婦文化程度以本科和大專為主(占78.0%)，月收入超過4 500元的有1 038例，占68.6%。母體孕期外周血TNF-α為(26.1±19.0)pg/mL，IL-6為(3.8±2.8)pg/mL。子代中大多為足月兒(占96.1%)，男孩817例，占53.8%；女孩702例，占46.2%；平均出生體重為(3 200±400)g，出生體重Z評分為(0.0±0.8)。見表1。

表1 孕婦及子代基本信息

二、孕期母血IL-6與子代出生體重關(guān)系

采用線性回歸分析明確孕期母血IL-6對新生兒出生體重的影響，根據(jù)INTERGROWTH-21st標(biāo)準(zhǔn)[5]對新生兒出生體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化Z轉(zhuǎn)換，結(jié)果顯示，母體外周血炎性因子IL-6與新生兒出生體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(β=0，95%CI：-0.02～0.02)?？刂圃袐D孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結(jié)果同樣顯示孕期母血IL-6與出生體重?zé)o顯著相關(guān)。以AGA為參考標(biāo)準(zhǔn)，采用多元Logistic回歸模型分析連續(xù)變量母體外周血IL-6與SGA發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示孕期母血IL-6與SGA發(fā)生風(fēng)險不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(OR=1.01, 95%CI:0.95～1.08)。將IL-6濃度按四分位數(shù)分為四個組(Q1:≤2.37 pg/mL, Q2：2.38～3.37 pg/mL,Q3:3.38～4.52 pg/mL, Q4:>4.52 pg/mL)，以AGA和炎性因子最低濃度組Q1為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多元Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，與IL-6低水平(Q1)相比，較高IL-6水平與SGA發(fā)生風(fēng)險均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián):Q2(OR=1.10, 95%CI:0.61～1.99)、Q3(OR=1.23, 95%CI:0.69～2.21)、Q4(OR=1.22, 95%CI:0.68～2.19)。調(diào)整孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結(jié)果無明顯變化。見表2。

表2 孕婦外周血IL-6與新生兒出生體重的關(guān)系

三、孕期母血TNF-α與子代出生體重關(guān)系

采用線性回歸分析明確孕期母血TNF-α對新生兒出生體重的影響，根據(jù)INTERGROWTH-21st標(biāo)準(zhǔn)[5]對新生兒出生體重進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化Z轉(zhuǎn)換，結(jié)果顯示，母體外周血炎性因子TNF-α對新生兒出生體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(β=0，95%CI：0～0)?？刂圃袐D孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓進(jìn)行調(diào)整分析，結(jié)果同樣顯示孕期母血TNF-α與出生體重?zé)o顯著相關(guān)。以AGA為參考標(biāo)準(zhǔn)，采用多項(xiàng)Logistic回歸模型分析連續(xù)變量母體外周血TNF-α與SGA發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示孕期母血TNF-α與SGA發(fā)生風(fēng)險不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(OR=1.01, 95%CI:1.00～1.01)。將TNF-α濃度按四分位數(shù)分為四個組(Q1:≤16.87 pg/mL, Q2:16.88～21.31 pg/mL, Q3:21.32～31.19 pg/mL, Q4:>31.19 pg/mL)，以AGA和炎性因子最低濃度組Q1為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多項(xiàng)Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，與TNF-α低水平(Q1)相比，較高TNF-α水平與SGA發(fā)生風(fēng)險均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián):Q2(OR=1.11, 95%CI:0.61～2.02)、Q3(OR=1.29, 95%CI:0.73～2.29)、Q4(OR=1.20, 95%CI:0.67～2.16)。調(diào)整孕前BMI、孕期煙草暴露、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等因素后，結(jié)果無明顯變化。見表3。

討 論

本文通過對1 519名孕婦及其子代的孕期外周血炎性因子水平與出生體重關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)孕期外周血IL-6、TNF-α水平與子代出生體重?zé)o明顯相關(guān)。影響出生體重的因素有很多，例如孕婦年齡、文化程度、收入水平、飲酒史、流產(chǎn)史及抗生素使用史等[6-10]，但孕期炎性因子對出生體重是否有影響，目前仍未有定論。IL-6是炎性細(xì)胞因子家族中的一員，由于在母體和胎兒兩側(cè)都存在能夠轉(zhuǎn)移大多肽的三磷酸腺苷介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此孕期母體外周血中的IL-6可以穿過胎盤屏障到達(dá)胎兒，可能會影響胎兒發(fā)育[11]。TNF-α也是參與炎癥反應(yīng)的一種細(xì)胞因子，孕期母血中的TNF-α可以通過胎盤轉(zhuǎn)移并滲入胎兒循環(huán)參與胎兒葡萄糖、脂質(zhì)和胰島素抵抗的代謝調(diào)節(jié)，通過下調(diào)胰島素刺激的葡萄糖攝取以及阻礙葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、胰島素受體自身磷酸化和胰島素受體底物-1來減少胎兒脂肪組織中的脂質(zhì)積累，直接影響新生兒出生體重[12]。有些國外研究與本研究結(jié)論一致，Okun等[13]對168名克利夫蘭和匹茲堡的孕婦進(jìn)行隊(duì)列研究，對孕20周和孕30周的外周血炎性因子與嬰兒出生體重的關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)孕期炎性因子與出生體重?zé)o關(guān)。Engel等[14]調(diào)查了847名美國黑人及美國白人孕婦發(fā)現(xiàn)各炎性因子與小于胎齡兒的比值比、回歸分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但也有研究結(jié)論與本文分析結(jié)果不一致，Wilkinson等[15]做的114名坦桑尼亞婦女前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，母體血漿高水平TNF-α與低出生體重有關(guān)(β=-254，P=0.032)。這一結(jié)論的不一致可能是研究對象所處環(huán)境、經(jīng)濟(jì)醫(yī)療水平不同造成的[16],Wilkinson等[15]的研究是在坦桑尼亞西北部農(nóng)村地區(qū)進(jìn)行的，坦桑尼亞是世界最不發(fā)達(dá)的國家之一，經(jīng)濟(jì)以農(nóng)業(yè)為主，醫(yī)療發(fā)展很不平衡，缺醫(yī)少藥現(xiàn)象普遍存在，其母嬰的居住環(huán)境、生活水平、衛(wèi)生習(xí)慣以及社會公共衛(wèi)生防疫及醫(yī)療設(shè)施與本研究隊(duì)列納入分析的研究對象差異巨大，且其研究團(tuán)隊(duì)收集到的孕婦外周血TNF-α平均值為62 pg/mL，高于本研究對象外周血TNF-α的平均水平26.1 pg/mL，可能會更顯著地影響新生兒出生體重。同樣來自相對不發(fā)達(dá)地區(qū)的中國貴州遵義地區(qū)[17]對60例單胎(30例早產(chǎn)，30例足月分娩)初產(chǎn)婦進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦血清IL-6、TNF-α與新生兒出生體重呈負(fù)相關(guān)。但是遵義的這項(xiàng)研究中孕產(chǎn)婦外周血IL-6、TNF-α水平高于本研究。

本研究納入了1 519例研究對象,分析孕期母血炎性因子IL-6、TNF-α水平與子代出生體重關(guān)系，樣本量較大且為前瞻性隊(duì)列研究，而既往國內(nèi)外與此相關(guān)的研究以動物實(shí)驗(yàn)為主，有少量病例對照研究且樣本量較小。同時本研究收集并控制可能的混雜因素以減少混雜偏倚。本研究的局限性在于研究對象全部來源于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心分娩的廣州市常住居民，納入研究的人群文化素質(zhì)及收入水平普遍較高、生活居住環(huán)境較好、大多身體健康，可能會導(dǎo)致孕婦的孕期外周血炎性因子水平普遍較低[18]，對出生體重的影響不顯著。

綜上所述，本研究未發(fā)現(xiàn)孕期炎性因子IL-6、TNF-α與新生兒出生體重存在相關(guān)，原因可能是本研究納入的孕婦經(jīng)濟(jì)水平較好，炎性因子平均水平較低所致。孕期炎性因子與出生體重之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。中國幅員遼闊人口眾多，經(jīng)濟(jì)發(fā)展尚不平衡，還存在著貧困人口和欠發(fā)達(dá)地區(qū)。因此，孕產(chǎn)婦炎性因子對子代出生體重的影響仍需進(jìn)一步擴(kuò)大地區(qū)、選擇不同人群進(jìn)行研究，使研究成果更具普適性、指導(dǎo)性。