表柔比星聯(lián)合多西他賽新輔助化療治療乳腺癌臨床效果及對(duì)癌組織Ki-67表達(dá)的影響

王鑫

[摘要] 目的 研究表柔比星（EPI）聯(lián)合多西他賽（DOC）新輔助化療治療乳腺癌臨床效果及其對(duì)患者癌組織細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）表達(dá)的影響。 方法 選取我院于2018年1月至2019年3月收治的70例乳腺癌患者，將其隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組各35例。兩組均接受新輔助化療，對(duì)照組采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合EPI治療方案，觀察組采用EPI聯(lián)合DOC治療方案，對(duì)比兩組患者治療效果、治療前后的Ki-67及細(xì)胞增殖核抗原信使RNA蛋白表達(dá)水平、生活質(zhì)量以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組患者的治療總有效率為80.00%，明顯高于對(duì)照組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.523，P<0.05）;治療前兩組的Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率（脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 針對(duì)乳腺癌患者采用EPI聯(lián)合DOC新輔助化療治療效果尤為顯著，能夠有效改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)癌組織Ki-67表達(dá)水平，有助于提高患者的生活質(zhì)量，在臨床上具有應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;表柔比星;多西他賽;新輔助化療

[中圖分類號(hào)] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）11-0092-04

Clinical effect of epirubicin combined with docetaxel neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer and its influence on the expression of Ki-67 in cancer tissues

WANG Xin

Department of Breast Surgery， Jiamusi Women and Children′s Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154000， China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of epirubicin（EPI） combined with docetaxel（DOC） neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer and its effect on the expression of proliferating nuclear antigen（Ki-67） in cancer tissues. Methods A total of 70 breast cancer patients who were admitted to our hospital from January 2018 to March 2019 were selected and randomly divided into the control group and the observation group，with 35 cases in each group. Both groups were given neoadjuvant chemotherapy. The control group was given 5-fluorouracil（5-FU） combined with EPI for the treatment plan. The observation group was given EPI combined with DOC for the treatment plan. The treatment effects， protein expression levels of Ki-67 and cell proliferating nuclear antigen messenger RNA before and after treatment， quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the treatment in the observation group was 80.00%，which was higher than that of 60.00% in the control group，with significant difference（t=9.523， P<0.05）; There was no difference of the Ki-67mRNA and Ki-67 protein levels between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， the Ki-67mRNA and Ki-67 protein levels in the observation group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The quality of life scores in the observation group were significantly higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference of adverse reactions incidence（hair loss， gastrointestinal reactions， bone marrow suppression， arrhythmia， abnormal liver function） between the observation group and the control group（P>0.05）. Conclusion EPI combined with DOC neoadjuvant chemotherapy is particularly effective for breast cancer patients. It can effectively improve the clinical symptoms of patients， regulate the expression of Ki-67 in cancer tissues， and help improve the quality of life of patients， which has a clinical application value.

[Key words] Breast cancer; Epirubicin; Docetaxel; Neoadjuvant chemotherapy

乳腺癌是臨床常見的婦科疾病，近年來隨著人們生活方式的改變，該病也呈現(xiàn)為逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。有研究顯示，乳腺癌患者的5年生存率約為55.0%，作為臨床常見的女性惡性腫瘤之一，致死率較高，其主要原因在于患者的病情發(fā)生、癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移情況。乳腺癌是由于不同病因產(chǎn)生致癌因子，引起乳腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控，進(jìn)而惡變的情況，主要表現(xiàn)為乳腺存在腫塊、伴有疼痛且腋窩淋巴結(jié)腫大等[2]。目前對(duì)于該病的治療主要是以化療為主，而合理有效的化療方案對(duì)于患者預(yù)后而言尤為關(guān)鍵，需要同時(shí)滿足穩(wěn)定病情和延長(zhǎng)生命等效果，但由于化療方案中采用的藥物多種多樣，其效果大不相同[3]。新輔助化療是Ⅲ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，對(duì)患者局部治療前進(jìn)行全身化療，縮小腫瘤后，再通過手術(shù)或放療治愈腫瘤，對(duì)腫瘤局部控制及保乳方面療效顯著，可以有效降低患者的疼痛應(yīng)激反應(yīng)。表柔比星（Epirubicin，EPI）屬于蒽環(huán)類藥物，多西他賽（Docetaxel，DOC）屬于紫杉烷類藥物，均為常用的新輔助化療藥物，干擾癌細(xì)胞的繁殖效果較理想，單一服用容易出現(xiàn)心臟毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，臨床提出蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案（Thrashing-avoidance cache，TAC）具有理想、安全的治療效果。鑒于此，本研究對(duì)乳腺癌新輔助化療采用EPI聯(lián)合DOC方案展開相應(yīng)的分析，觀察聯(lián)合用藥的治療效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月至2019年3月我院收治的70例乳腺癌患者臨床資料，入選患者均為女性，預(yù)計(jì)生存期均>3個(gè)月且KPS評(píng)分≥70分，排除心、腎、肝等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害者。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。對(duì)照組35例，年齡30～71歲，平均（46.12±4.23）歲，臨床分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期12例;觀察組35例，年齡31～73歲，平均（46.85±4.57）歲，臨床分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期11例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究均獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者及其家屬均簽署知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》[4]中的乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者表現(xiàn)出乳頭溢液、乳暈異常、皮膚改變，伴隨不同程度的疼痛，經(jīng)觸診存在乳腺腫塊，且滿足乳腺M(fèi)RI等影像學(xué)技術(shù)診斷證實(shí)，存在乳腺癌。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述乳腺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②首次使用新輔助化療者;③生存期≥3個(gè)月者，且臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期;④患者同意本研究，且積極配合治療及相關(guān)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過乳腺放射治療或存在病變廣泛情況者;②對(duì)新輔助化療存在禁忌證者;③合并其他惡性腫瘤、肝腎器官衰竭等縮短生存期疾病者;④精神、意識(shí)障礙或依從性不高者。

1.2 方法

兩組患者在治療階段均接受常規(guī)免疫干預(yù)與止吐處理，并給予護(hù)肝治療，患者每次化療周期需檢查血常規(guī)，對(duì)于白細(xì)胞較低者給予皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，每次化療2周后均行B超檢測(cè)，對(duì)腫瘤病灶變化進(jìn)行詳細(xì)觀察，并實(shí)施乳腺癌根治術(shù)。對(duì)照組接受5-氟尿嘧啶（5-FU）治療方案：使用靜脈滴注方式給予5-FU（海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627）;使用劑量根據(jù)患者的病情及耐受情況選擇靜脈注射或靜脈滴注，采用靜脈注射者，注射劑量為10～20 mg/（kg·d）;采用靜脈滴注者，按照體表面500 mg/（m2·d），滴注時(shí)間≥6 h。靜脈注射EPI（海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280），初始劑量按照體表面積設(shè)置為120 mg/m2，每個(gè)療程的初始劑量均采用第1天給藥，3周一次。均持續(xù)治療2個(gè)療程（1療程=21 d）。

觀察組接受EPI聯(lián)合DOC治療方案：使用靜脈滴注方式給予EPI與DOC（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140039），服用60 mg EPI，治療時(shí)間及服用方法與對(duì)照組一致。DOC治療前需口服糖皮質(zhì)激素類藥物，如地塞米松（三才石岐制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44024276）口服16 mg/d，持續(xù)3 d，預(yù)防患者出現(xiàn)體液潴留和過敏反應(yīng)，再將75 mg/m2與5%葡萄糖溶液混合稀釋，確保最終濃度≤0.74 mg/mL，靜脈滴注1 h，3周一次，持續(xù)治療2個(gè)療程（1個(gè)療程=21 d）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組患者治療效果，觀察治療前后檢測(cè)兩組患者的細(xì)胞增殖核抗原信使RNA（Ki-67mRNA）、細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）蛋白表達(dá)水平變化情況。①治療效果。依據(jù)WHO頒布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：完全緩解（CR）：病灶完全消除;部分緩解（PR）：病灶最大直徑下降程度≥30%;穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑之和上升程度≥20%;進(jìn)展（PD）：病灶縮小程度<20%。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察治療前后檢測(cè)兩組患者的細(xì)胞增殖核抗原信使RNA（Ki-67mRNA）、細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）蛋白表達(dá)水平變化情況。操作方法如下：采集患者新輔助化療前后的組織病理樣本，應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測(cè)試劑盒（深圳市科潤(rùn)達(dá)生物科技有限公司）對(duì)Ki-67mRNA進(jìn)行檢測(cè)，采用Ki-67蛋白酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)試劑盒（深圳子科生物科技有限公司）對(duì)Ki-67蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。③生活質(zhì)量。依據(jù)世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定（WHOQOL-BREF）量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其中主要涵蓋生理、心理、環(huán)境以及社會(huì)關(guān)系，共計(jì)26個(gè)條目，每項(xiàng)均轉(zhuǎn)化為百分制計(jì)算，分值與生活質(zhì)量高低呈正比。④觀察并記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的具體情況，主要包括脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組患者的治療總有效率為80.00%，明顯高于對(duì)照組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.523，P<0.05）。

2.2兩組患者治療前后Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達(dá)水平比較

兩組治療前Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組Ki-67mRNA、Ki-67蛋白表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療后的生活質(zhì)量（WHOQOL-BREF）評(píng)分比較

觀察組生活質(zhì)量評(píng)分（生理、心理、環(huán)境、社會(huì)關(guān)系）均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組與對(duì)照組脫發(fā)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、心律失常、肝功能異常的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

乳腺癌屬于全身性疾病，近年來發(fā)病率也越來越高，作為直接危害女性身心健康的疾病之一，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，進(jìn)而對(duì)患者的生命安全帶來極大威脅，同時(shí)臨床尚未明確乳腺癌的確切致癌病因，但發(fā)現(xiàn)諸多致病的高危因素，如雌酮、雌二醇等內(nèi)分泌激素、遺傳、基因突變、胸部放射線治療、不良生活習(xí)慣誘發(fā)等，導(dǎo)致臨床治療難度較大，大多數(shù)患者預(yù)后效果不理想，因此對(duì)于乳腺癌的治療其關(guān)鍵是控制患者的腫瘤生長(zhǎng)及抑制再次轉(zhuǎn)移情況的發(fā)生，以此來改善患者的預(yù)后效果。

現(xiàn)階段針對(duì)乳腺癌治療通常是應(yīng)用新輔助化療，也稱作術(shù)前化療，能夠?qū)Ψ寝D(zhuǎn)移腫瘤實(shí)施全身且系統(tǒng)性的治療，可縮小患者的原發(fā)病灶，使臨床分期下降，進(jìn)而起到提升保乳率的效果，同時(shí)不會(huì)影響到預(yù)后[5-7]。有相關(guān)研究顯示，若乳腺癌患者病情發(fā)展較快，選擇聯(lián)合化療方式可在最短時(shí)間內(nèi)殺滅腫瘤，并縮小病灶。以往臨床常使用5-FU治療該病，其作為一種抗代謝腫瘤藥物，可對(duì)胸腺啶核苷酸合成酶進(jìn)行抑制[8-10]，獲得對(duì)DNA進(jìn)行感染的作用，能夠作為周期特異性不典型藥物，但在聯(lián)用EPI上難以達(dá)到理想效果。EPI聯(lián)合DOC屬于臨床常用TAC方案，EPI屬于蒽環(huán)類藥物，具有較廣譜的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制是通過滲透細(xì)胞內(nèi)，作用于細(xì)胞核，與DNA進(jìn)行結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的合成與有絲分裂。DOC屬于紫杉烷類藥物，其作用機(jī)制是通過與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)穩(wěn)定的微管形成，從而影響分裂期間細(xì)胞功能必需的微管網(wǎng)絡(luò)，并抑制微管的解聚，干擾細(xì)胞的有絲分裂，起到理想的抗腫瘤效果[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組應(yīng)用EPI聯(lián)合DOC治療其治療總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），與馮瑞剛等[7]報(bào)道觀察組治療總有效率為80%趨于一致，由此可見，該治療方案具有一定的可行性與有效性。EPI屬于非特異性抗癌藥物，具有細(xì)胞周期性，能夠直接作用于細(xì)胞DNA堿基中，并對(duì)mRNA的形成進(jìn)行感染，抑制與DNA合成，而DOC是紫杉烷類藥物，可對(duì)機(jī)體細(xì)胞骨架發(fā)生分解與合成干擾，起到阻斷腫瘤細(xì)胞分化的效果，在聯(lián)合EPI治療乳腺癌患者上可在最短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮最大效果，對(duì)患者病情進(jìn)展控制，進(jìn)而改善預(yù)后效果，提高生活質(zhì)量[13-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。據(jù)陳大琴等[15]研究報(bào)道顯示，惡性腫瘤發(fā)展主要與細(xì)胞增殖異常有關(guān)，而其中最相關(guān)的為Ki-67，直接關(guān)系到患者預(yù)后，若Ki-67表達(dá)水平持續(xù)升高，也就說明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，Ki-67作為臨床治療內(nèi)分泌與乳腺癌新輔助化療中重要的分子靶點(diǎn)，其表達(dá)升高會(huì)促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖，增加轉(zhuǎn)移活性，使得侵襲性變強(qiáng)，對(duì)患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組Ki-67mRNA及Ki-67蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示應(yīng)用EPI聯(lián)合DOC治療方案能夠有效降低Ki-67mRNA及Ki-67蛋白表達(dá)水平，提高治療效果，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，對(duì)于乳腺癌患者采用EPI聯(lián)合DOC新輔助化療治療具有顯著的效果，能夠有效改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)癌組織Ki-67表達(dá)水平，有助于提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用推廣。

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（收稿日期：2020-10-09）