ⅠA2～ⅡB期宮頸癌臨床病理特征及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素*

何路路, 辜佳婷, 羅喜平

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省婦兒醫(yī)院婦科(廣東廣州 510010)

宮頸癌是世界女性癌癥死亡的第四大原因，每年約有57萬的新發(fā)病例，造成31萬例死亡，其中大多數(shù)發(fā)生在中低收入地區(qū)。近年來我國宮頸癌發(fā)病率呈上升趨勢，宮頸癌治療主要以手術(shù)和放療為主, 化療為輔，盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)是宮頸癌根治術(shù)的重要組成部分。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌患者預(yù)后的主要因素，為宮頸癌術(shù)后輔助治療提供重要參考及指導(dǎo)[1]。但文獻(xiàn)報(bào)道ⅠA2～ⅡB期宮頸癌轉(zhuǎn)移率較低，而淋巴結(jié)切除術(shù)后引發(fā)的并發(fā)癥較多，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，部分學(xué)者對此術(shù)式存在爭議，認(rèn)為超過70%的早期宮頸癌患者接受了不必要的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[2]。本文通過對宮頸癌患者臨床特征分析，旨在探討盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為制定宮頸癌治療方案、改善預(yù)后及提高生活質(zhì)量提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月至2019年12月于廣東省婦幼保健院因ⅠA2～ⅡB期宮頸癌行“廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)”患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前病理確診為宮頸癌，臨床分期由2名有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生行婦科檢查及采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009年分期標(biāo)準(zhǔn)確定為ⅠA2～ⅡB期，術(shù)后病理診斷均經(jīng)2名病理科醫(yī)生確診，按WHO原則作出病理類型及分級的診斷；(2)手術(shù)方式為廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)；(3)病歷資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)不符合要求的宮頸癌患者；(2)排除原位癌、子宮頸殘端癌；(3)患者資料不全者；(4)合并其他惡性腫瘤。

最終納入1 010例患者為研究對象。

1.2 資料收集 詳細(xì)紀(jì)錄每例患者術(shù)前資料(年齡、孕產(chǎn)次、避孕方式、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、主要癥狀出現(xiàn)距就診時(shí)間、病灶大小、臨床分期)及術(shù)后病理資料(病理類型、組織學(xué)分級、宮頸間質(zhì)浸潤深度、淋巴脈管浸潤、宮旁浸潤、陰道浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有病例資料均由SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(頻率) 進(jìn)行描述，采用2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較及單因素分析影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素；再將單因素分析有意義的變量納入logistic多因素分析回歸模型判斷各個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的作用大小，分別計(jì)算各自的比值比(OR)及其 95%可信區(qū)間(CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 宮頸癌患者發(fā)病年齡為18～78歲，平均年齡(46.79±9.22) 歲。發(fā)病年齡采用10歲間隔，<20歲、20～29歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲，各年齡段發(fā)病例數(shù)依次為: 1例(0.10%)、19例(1.88%)、201例(19.90%)、407例(40.30%)、288例(28.51%)、88例(8.71%)、6例(0.59%)。孕次0～11次，平均孕次(3.80±1.80) 次，產(chǎn)次為0～10次，平均產(chǎn)次(2.54±1.36) 次。避孕方式：未避孕386例(38.21%)，輸卵管絕育術(shù)350例(34.65%)，工具避孕56例(5.54%)，宮內(nèi)節(jié)育器110例(10.89%)，其他避孕方式108例(10.69%)。未絕經(jīng)719例(71.19%)，已絕經(jīng)291例(28.81%)。

2.2 臨床病理特征 臨床表現(xiàn)：接觸性流血456例(45.15%)、不規(guī)則陰道流血278例(27.52%)、陰道白帶增多或排液88例(8.71%)、陰道血性白帶52例(5.15%)、膿性白帶或異味39例(3.86%)，壓迫癥狀及惡病質(zhì)表現(xiàn)4例(0.4%)，體檢發(fā)現(xiàn)93例(9.21%)。首次癥狀出現(xiàn)距就診時(shí)間為0.03～168月，中位時(shí)間3.25個(gè)月，四分位數(shù)分別為(1.23，10.72)個(gè)月。FIGO分期ⅠA2 62例(6.14%)，ⅠB1 568例(56.24%)， ⅠB2 112例(11.09%)，ⅡA1 180例(17.82%)， ⅡA2 52例(5.15%)，ⅡB 36例(3.56%)。病理類型：鱗癌813例(80.5%)、腺癌106例(10.50%)、鱗腺癌68例(6.73%)、特殊病理類型23例(2.28%)。

2.3 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析 對可能影響盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果示ⅠA2～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床分期、腫瘤直徑、病理類型、組織學(xué)分級、脈管浸潤、間質(zhì)浸潤深度、宮旁浸潤、累及陰道等因素有關(guān)(均P<0.05)，與年齡無關(guān)(P>0.05)。見表1。

2.4 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，納入多因素回歸分析模型中，最終得出腫瘤直徑、特殊病理類型宮頸癌、組織學(xué)分級、宮頸間質(zhì)浸潤深度、脈管浸潤及陰道累及對ⅠA2～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有影響(均P<0.05)。腫瘤直徑>4 cm宮頸癌發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤直徑≤4 cm的1.85倍(OR=1.853,95%CI：1.013～3.390)。其他特殊病理類型宮頸癌發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是鱗癌的2.92倍(OR=2.921,95%CI：1.008～8.463)。組織學(xué)分級每增高1級，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就增加0.59倍(OR=0.592,95%CI：0.373～0.938)。宮頸間質(zhì)浸潤深度>1/2全層發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是宮頸浸潤深度≤1/2全層的3.67倍(OR=3.674,95%CI：2.032～6.645)。脈管浸潤陽性發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是脈管浸潤陰性4.16倍(OR=4.156,95%CI：2.666～6.480)。腫瘤累及陰道者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是未累及陰道者的2.46倍(OR=2.456,95%CI：1.458～4.135)。見表2。

表1 宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析結(jié)果 例

3 討論

3.1 宮頸癌臨床病理特征分析 本研究宮頸癌的發(fā)病高峰年齡為40～49歲，而文獻(xiàn)報(bào)道1995～2004年同期宮頸癌的高發(fā)年齡則在56歲以上[3],說明發(fā)病整體呈年輕化趨勢，其中35歲以下年輕宮頸癌111例(10.99%)，較敖梅紅等[4]報(bào)道2005—2015年該院收治≤35歲宮頸癌患者602例(8.50%)，年輕宮頸癌所占比例呈上升趨勢，可能與人類乳頭瘤病毒(HPV)的感染年輕化有關(guān)。臨床表現(xiàn)以接觸性流血(45.15%)、不規(guī)則陰道流血(27.52%)多見，其中未絕經(jīng)者臨床表現(xiàn)以接觸性出血為主，已絕經(jīng)者則以不規(guī)則陰道流血多見。通過體檢發(fā)現(xiàn)宮頸癌僅有93例，占9.21%，首次癥狀出現(xiàn)距就診時(shí)間平均達(dá)8.32月，由此說明大眾對疾病的認(rèn)知不足、健康意識差、需加強(qiáng)宮頸癌的普查工作及宮頸癌知識的宣傳及教育工作。病理類型以鱗癌最常見，其次是腺癌，這與既往的研究基本相一致。研究[5]發(fā)現(xiàn)，使用安全套降低HPV感染的風(fēng)險(xiǎn), 宮內(nèi)節(jié)育器和輸卵管絕育也是宮頸癌的保護(hù)因素，但本研究發(fā)現(xiàn)目前宮頸癌患者中未避孕情況多見，表明應(yīng)提高患者生殖健康和陰道衛(wèi)生保健意識。

3.2 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素分析 根據(jù)2020年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)是宮頸癌ⅠA2～ⅡA期首選治療方法，對于ⅡB期患者實(shí)施該術(shù)式存在爭議，目前有同期放化療、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)或者新輔助放化療后再行根治術(shù)三種方案[6-7]。研究[1, 8]發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者5年生存率為83.0%，陽性病例降至45.8%，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響無進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究報(bào)道早期宮頸癌的盆腔轉(zhuǎn)移率較低，80%～85%的患者接受了不必要的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，可能帶來神經(jīng)血管損傷、輸尿管損傷、感染、淋巴水腫及盆腔淋巴囊腫等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥[2]。目前無準(zhǔn)確的方法判斷淋巴轉(zhuǎn)移,宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷主要靠影像學(xué)，根據(jù)淋巴結(jié)的大小來判斷可能的轉(zhuǎn)移，所以對規(guī)則大小的淋巴結(jié)的診斷準(zhǔn)確率較低。因此了解宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，術(shù)前評估淋巴結(jié)狀態(tài)，有助于制定個(gè)體化的治療方案、判定預(yù)后及提高生存質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)ⅠA2～ⅡB期的宮頸癌盆腔淋巴轉(zhuǎn)移率12.38%，與同類研究宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3.7%～21.7%基本符合[9-10]。隨著FIGO分期增加,宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2、ⅡB期宮頸癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為1.61%(1/62)、9.68%(55/568)、16.96%(19/112)、17.22%(31/180)、27.78%(10/36)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，值得注意的是，宮頸癌早期ⅠA2期也能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此對于早期宮頸癌患者也應(yīng)注意盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能的判斷和評估。多因素分析臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性，可能與本研究納入研究對象為經(jīng)手術(shù)治療的早期子宮頸癌患者多，造成數(shù)據(jù)偏倚有關(guān)，需增加樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。宮旁浸潤是宮頸癌接受術(shù)后補(bǔ)充盆腔外照射+含鉑同期化療±近距離放療高危因素，Park等[11]發(fā)現(xiàn)宮旁浸潤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)宮旁浸潤陽性的宮頸癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增加，可能與宮旁組織中疏松且淋巴管豐富，淋巴系統(tǒng)很容易受累有關(guān)。

表2 宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析結(jié)果

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，腫瘤直徑>2 cm時(shí)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[12]，Horn等[13]及Turan等[14]進(jìn)一步提出腫瘤直徑>4 cm明顯增加盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論一致(P=0.045，OR=1.853)，這可能由于腫瘤直徑越大，局部生長活躍，向周圍浸潤可能性高，容易侵入淋巴系統(tǒng)，從而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大約70%～80%宮頸癌病例屬于鱗狀細(xì)胞癌，近年非鱗狀組織學(xué)宮頸癌發(fā)病有上升趨勢，其中特殊類型宮頸癌發(fā)病率低卻共有著侵襲性強(qiáng)、病程短、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等生物學(xué)特征。Wang等[15]認(rèn)為超過60%的早期宮頸鱗癌患者未發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不會從盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)中獲益，也有報(bào)道認(rèn)為非鱗狀組織學(xué)是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立因素[11, 16]。本研究發(fā)現(xiàn)，病理類型與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)特殊類型宮頸癌是鱗癌發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2.92倍。目前國內(nèi)外專家對于病理組織分級與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在爭議。祝莉等[17]認(rèn)為組織學(xué)分級與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，而Bai等[9]認(rèn)為組織學(xué)分級是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果顯示組織學(xué)分級每增高1級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就增加0.59倍，考慮宮頸癌組織學(xué)分級越高，惡性程度越高，生長速度快，且低分化的組織更類似于間質(zhì)組織，因而更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。通過活檢、錐切等方式有助于術(shù)前評估腫瘤組織學(xué)分級程度。

Cibula等[18]發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤深度與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，宮頸浸潤深度越深，更容易出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，認(rèn)為間質(zhì)浸潤深度>1/2全層是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，本研究也有相同的結(jié)論(P=0.000，OR=3.674)，可能是由于宮旁間質(zhì)血管及淋巴管豐富，浸潤深度增加范圍擴(kuò)大，癌細(xì)胞容易沿著淋巴、血管發(fā)生轉(zhuǎn)移。研究認(rèn)為腫瘤累及陰道與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[19], 腫瘤累及陰道時(shí)說明腫瘤直徑較大，可能局部生長活躍，向周圍浸潤進(jìn)而侵入淋巴系統(tǒng)，本研究提示腫瘤累及陰道發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是未累及陰道的2.46倍。術(shù)前婦科檢查，結(jié)合影像學(xué)檢查(CT、PET-CT或MRI)有助于評估病灶侵及范圍深度以防止手術(shù)范圍切除不足。

脈管浸潤是指術(shù)后病理切片經(jīng)HE染色后見內(nèi)皮細(xì)胞圍繞層的間隙中看到至少一簇腫瘤細(xì)胞，并且瘤細(xì)胞附壁。腫瘤生長過程中，原發(fā)病灶生成新生血管及淋巴管，腫瘤局部浸潤癌細(xì)胞首先進(jìn)入淋巴管，繼而通過淋巴循環(huán)至各個(gè)淋巴結(jié)組，同時(shí)在淋巴循環(huán)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移，可見癌細(xì)胞浸潤脈管系統(tǒng)是轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)和重要步驟。多項(xiàng)研究證實(shí)，淋巴脈管浸潤與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[20-21]，Cao等[22]發(fā)現(xiàn)淋巴脈管浸潤是影響宮頸癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，有望成為識別宮頸癌高危因素并成為預(yù)后參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示脈管浸潤陽性發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是脈管浸潤陰性4.16倍，對術(shù)前病理檢查提示脈管浸潤者因高度懷疑盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在保證術(shù)中淋巴清掃術(shù)范圍，盡可能改善患者預(yù)后。

綜上所述，宮頸癌發(fā)病呈年輕化趨勢，大眾對疾病的認(rèn)知不足，需加強(qiáng)防癌工作及生殖健康和陰道衛(wèi)生保健意識。ⅠA2～ⅡB期宮頸癌隨著FIGO分期的增加盆腔淋巴轉(zhuǎn)移率升高；腫瘤直徑>4 cm、組織學(xué)分級越高、特殊病理類型、間質(zhì)浸潤深度>1/2、腫瘤累及陰道、脈管浸潤是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于存在影響盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的宮頸癌患者積極治療并制定個(gè)體化治療方案，在延長生存期同時(shí)提高生存質(zhì)量。