氨磷汀聯(lián)合化療治療卵巢癌的臨床療效及對患者血清腫瘤標(biāo)志物、預(yù)后的影響

靳桂紅 王道軍 馬朝峰

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)病率僅次于子宮內(nèi)膜癌和子宮頸癌，其發(fā)病機制尚未明確，但多項研究證實與年齡、遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)[1-2]。卵巢癌起病較隱匿，缺乏有效的篩查手段，約70%的患者確診時已經(jīng)處于中晚期，以鉑類藥物為主的同步放化療是最常用的治療方法[3-5]。但是，部分卵巢癌患者由于耐藥性、嚴重不良反應(yīng)等，不能順利完成治療，導(dǎo)致化療效果不理想，預(yù)后較差。氨磷汀是1種廣譜細胞保護劑，可以保護正常器官、組織不受化療、放療的影響，而對腫瘤組織則不具備保護作用[6-7]。目前，氨磷汀在卵巢癌患者放化療中應(yīng)用的報道較少，本研究討論了氨磷汀聯(lián)合化療治療卵巢癌的臨床療效及對患者血清腫瘤標(biāo)志物、預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2019年6月醫(yī)院收治的120例卵巢癌患者，按隨機數(shù)字表法分為2組。實驗組60例，年齡40～68歲，平均(54.94±5.23)歲；FIGO分期：Ⅱ期28例、Ⅲ期20例、Ⅳ期12例。對照組60例，年齡42～70歲，平均(55.32±6.68)歲；FIGO分期：Ⅱ期30例、Ⅲ期18例、Ⅳ期12例。2組患者一般資料比較無差異(P>0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細胞學(xué)及組織學(xué)病理確診為卵巢癌患者；②FIGO分期：Ⅱ～Ⅳ期；③既往未接受過卵巢癌化療、放療治療，生存期>3個月；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他惡性腫瘤者；②合并急性、慢性感染或出血傾向者；③合并血液系統(tǒng)疾病或傳染病等者；④合并嚴重心腦血管疾病者；⑤嚴重肝、腎、心功能障礙者；⑥合并精神疾病、溝通困難者。

1.3 治療方法

2組患者均在治療過程中進行抑酸、保肝和抗感染等常規(guī)處理。對照組：采取紫杉醇+卡鉑化療治療，d1、d8、d15，紫杉醇80 mg/m2靜脈滴注，卡鉑AUC 5～6靜脈滴注，21 d為1個化療周期，共化療3個周期。實驗組：d1、d8、d15，紫杉醇+卡鉑化療劑量同對照組；在服用5-羥色胺阻滯劑等止吐藥物后、化療開始前30 min，將250～400 mg/m2氨磷汀+50 ml生理鹽水在15 min靜脈滴注完畢，調(diào)整患者體位并給予心電監(jiān)護，21 d為1個化療周期，共化療3個周期。治療結(jié)束進行影像學(xué)檢查，并對治療效果進行評估。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效?；熐昂突熃Y(jié)束后2周，進行CT檢查，按照RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，完全緩解(CR)：可見病灶消失，至少持續(xù)4周以上掃描無異常；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑縮和最大垂直直徑的乘積減小≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積減小<50%，增大<25%；疾病進展(PD)：1個或多個病灶的腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)×100%；②治療前后T細胞亞群水平。采集化療前后患者靜脈血5 ml，取3 ml 6 h內(nèi)進行染色處理，使用FACSCalibur流式細胞儀(美國BD公司生產(chǎn))，F(xiàn)ACScomp軟件檢查儀器靈敏度并設(shè)置實驗條件，利用MultiSET軟件對輔助/誘導(dǎo)T淋巴細胞(CD4+)、抑制/細胞毒T淋巴細胞(CD8+)進行絕對計數(shù)分析，計算兩者在T淋巴細胞中的百分比以及CD4+/CD8+比值；③血清腫瘤標(biāo)志物水平。治療前、治療結(jié)束后分別取入組患者3 ml空腹靜脈血，分離血清后利用電化學(xué)發(fā)光儀，檢測血清腺癌相關(guān)抗原(CA153)、卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒由日本日立公司提供；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、疲乏、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)等；⑤預(yù)后情況。對2組患者通過門診和電話隨訪1年，隨訪率為100%。統(tǒng)計2組1年生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

化療結(jié)束后，實驗組疾病控制率為91.67%(55/60),高于對照組的83.33%(50/60)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.905,P=0.168)，見表1。

表1 2組近期療效比較/例

2.2 2組治療前后T細胞亞群水平對比

治療前，2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前；其中，實驗組的CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后T細胞亞群水平對比

2.3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平對比

治療前，2組血清CA153、CA125和CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CA153、CA125和CEA水平均低于治療前；其中，實驗組血清CEA水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平對比

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、疲乏等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

2.5 2組預(yù)后情況比較

實驗組1年生存率為80.00%(48/60)，高于對照組75.00%(45/60)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.430，P=0.512)。

3 討論

中晚期卵巢癌的一線化療藥物包括紫杉醇和鉑類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，骨髓抑制、肝腎臟毒性、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)都是常見的不良反應(yīng)，而一般較長期的化療過程也會降低患者自身免疫力，導(dǎo)致其并發(fā)感染，在一定程度上影響了化療的效果[9]。因此，應(yīng)該重視對化療患者健康器官、組織的保護。一項前瞻性研究比較了mFOLFOX6化療、化療聯(lián)合氨磷汀對消化道腫瘤患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合氨磷汀可以降低血液不良反應(yīng)、神經(jīng)不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高[10]。姚藝瑋等[11]的研究認為化療前使用氨磷汀，可減少化療藥物對肝腎功能的損害。

目前，氨磷汀在卵巢癌患者的治療中應(yīng)用較少，本研究中，2組的疾病控制率相當(dāng)，說明氨磷汀不會影響卵巢癌患者紫杉醇+卡鉑化療治療的效果。血清腫瘤標(biāo)志物在癌癥的早期診斷、化療療效評估、預(yù)后預(yù)測方面具有廣泛的應(yīng)用，其中CEA為廣譜腫瘤標(biāo)志物，CA153主要用于乳腺癌、卵巢癌的診斷，CA125是判斷卵巢癌患者的預(yù)后的主要指標(biāo)之一[12-13]。本研究中，化療治療后3種標(biāo)志物水平均有所降低，實驗組血清CEA低于對照組，提示聯(lián)合氨磷汀可以降低患者體內(nèi)CEA水平，推測是因為氨磷汀保護機體正常細胞、減少化療不良反應(yīng)，有助于化療過程的順利進行。T淋巴細胞亞群是人體免疫功能的重要組成部分，主要由CD3+、CD4+、CD8+組成，CD4+T淋巴細胞可誘導(dǎo)和輔助細胞毒性T淋巴細胞發(fā)展成熟，同時增強B淋巴細胞的抗體，CD8+通過自身及抑制因子的作用，抑制抗體的形成，可負向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，因此CD4+/CD8+水平可以反映機體免疫功能的狀態(tài)[14-15]。本研究中，實驗組治療后CD4+/CD8+水平高于對照組，提示聯(lián)合氨磷汀的化療治療對卵巢癌患者的機體免疫功能影響更小，這可能與氨磷汀的細胞保護作用相關(guān)，具體可能通過以下途徑進行：①WR-1065的自由巰基與鉑類藥物的活性代謝產(chǎn)物相結(jié)合，減少細胞毒性；②去除體內(nèi)自由基；③預(yù)防細胞凋亡，保護健康細胞的正常功能。通過對患者化療不良反應(yīng)的統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)實驗組患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ級骨髓抑制、周圍神經(jīng)不良反應(yīng)的幾率更小，與魏曉晨[16]和張蕾[17]等的研究結(jié)論一致，提示化療治療聯(lián)合氨磷汀，可以提高卵巢癌患者的適應(yīng)性，減少骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生。本研究，2組1年生存率比較無差異，可能與本研究隨訪時間較短有關(guān)，有待繼續(xù)延長隨訪時間，討論多氨磷汀聯(lián)合化療治療對卵巢癌患者中遠期預(yù)后的影響。

綜上所述，氨磷汀作為1種生物保護劑，聯(lián)合化療可減少卵巢癌患者骨髓抑制、周圍神經(jīng)不良反應(yīng)的發(fā)生，顯著改善腫瘤標(biāo)志物、T淋巴細胞亞群水平。