貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療晚期卵巢癌患者血清AFP、CA125及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

張善存 張江霞 王云龍

卵巢癌是1種發(fā)病率位居女性生殖系統(tǒng)癌癥第3位的疾病，該病致死率高[1-2]。臨床治療晚期卵巢癌多采用手術(shù)加化療的方法。貝伐珠單抗(bevacizumab，BEV)來(lái)源于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，是1種人工重組的單克隆抗體，能抑制血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，從而起到抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移作用，已有研究將其應(yīng)用于肺癌、大腸癌的治療中[3-5]，取得了很好的效果。紫杉醇聯(lián)合鉑類(TC)化療是一種臨床治療癌癥的主要化療方案，其中紫杉醇具有強(qiáng)的抗癌特性，目前，將BEV聯(lián)合TC方案應(yīng)用于晚期卵巢癌的研究還較為少見(jiàn)。血清甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原-125(CA125)均為卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物，其中AFP可作為卵巢癌病情進(jìn)展標(biāo)志物，是1種胚胎卵黃囊表達(dá)球蛋白[6]；CA125在為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌患者血清中大量存在，且與卵巢癌預(yù)后具有相關(guān)性[7]。本研究擬將BEV聯(lián)合TC方案應(yīng)用于晚期卵巢癌的治療中，以探究其療效及對(duì)血清AFP及CA125水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年6月我院收治的卵巢癌患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其均分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組年齡32～68歲，平均(48.56±4.25)歲；病理分型：粘液性28例，漿液性13例，混合型5例，透明細(xì)胞癌4例；FIGO分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期15例；低分化27例，中分化18例，高分化5例；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(73.25±7.12)分。對(duì)照組年齡33～67歲，平均(48.34±4.09)歲；病理分型：粘液性26例，漿液性15例，混合型7例，透明細(xì)胞癌2例；FIGO分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期13例；低分化25例，中分化19例，高分化6例；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(74.08±6.75)分。兩組一般資料比較(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均經(jīng)臨床病理活檢確診為卵巢癌；②預(yù)估生存時(shí)間在3個(gè)月以上；③年齡均≥18歲；④均自愿參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴其余惡性腫瘤疾病患者；②嚴(yán)重肝腎功能不全患者；③重度感染者；④對(duì)化療不耐受者；⑤曾行放、化療患者。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 采用TC方案治療，給以紫杉醇(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057404)靜脈滴注治療，給以卡鉑(齊魯制藥有限公司 ，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180)靜脈滴注治療。給藥標(biāo)準(zhǔn)為紫杉醇：175 mg/m2，d1；卡鉑： ROC曲線下面積(area under curve，AUC)5.0 mg/ml，d1，每21 d化療1次。

1.4.2 觀察組 采用BEV(羅氏制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：S20120069 )靜脈滴注聯(lián)合TC方案治療，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用BEV，給藥標(biāo)準(zhǔn)為：15 mg/kg，第1天，每21天化療1次。兩組均以21天為1個(gè)化療周期，進(jìn)行2個(gè)周期的治療。若治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或嚴(yán)重毒副作用則立刻停止治療。

1.5 觀察指標(biāo)

①血清AFP與CA125 取兩組清晨空腹靜脈血3 ml，離心后分離血清，低溫保存待測(cè)，血清AFP水平及CA125水平均以化學(xué)免疫分析法測(cè)定，所用儀器為免疫分析儀(貝克曼庫(kù)爾特 Unicel Dxl800型)；②白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 留取上述血清，IL-6及VEGF水平均以酶聯(lián)免疫吸定附法測(cè)定；③遠(yuǎn)期療效 兩組均隨訪觀察3年，計(jì)算兩組1年生存率及3年生存率；④不良反應(yīng) 參照WHO抗癌藥毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]將不良反應(yīng)分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，記錄兩組各不良反應(yīng)在Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者例數(shù)，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(response evalaution criteria in solid lumors RECISTI.1)[9]對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)定，主要分為完全緩解(CR)：患者病灶完全消失，所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短軸值<10 mm；部分緩解(PR)：患者病灶直徑較治療前縮短在30%以上；穩(wěn)定(SD)：未達(dá)到PR及PD標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：以病灶直徑之和最小徑作為參考，直徑之和較治療前增加在20%以上，且增加的絕對(duì)值在5 mm及以上或者有新病灶出現(xiàn)?？偩徑?CR+PR。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

經(jīng)秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較，觀察組總緩解率(84.00%)顯著高于對(duì)照組(60.00%)(P<0.05)，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后血清AFP及CA125水平比較

治療前，兩組血清AFP、CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述各指標(biāo)水平均有顯著降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清AFP及CA125水平比較

2.3 兩組治療前后IL-6及VEGF水平比較

治療前兩組IL-6及VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組IL-6及VEGF水平均顯著低于治療前和對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后IL-6及VEGF水平比較

2.4 遠(yuǎn)期療效

隨訪3年，觀察組生存25例，死亡25例，總生存率為50%，對(duì)照組生存15例，死亡35例，總生存率為30%，觀察組1年及3年生存率(92.00%、50.00%)均顯著優(yōu)于對(duì)照組(76.00%、30.00%)(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組1年及3年生存情況比較(例，%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組肝腎損傷、消化道反應(yīng)、骨髓移植及心臟毒性發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

紫杉醇提取自短葉紅豆杉樹皮，其主要作用機(jī)制為通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂發(fā)揮抗癌作用[10-11]?？ㄣK是1種非特異性鉑類藥物，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制周期起抗癌作用，可通過(guò)靜脈注射進(jìn)入患者體內(nèi)，干擾DNA的復(fù)制，促使癌細(xì)胞數(shù)量減少[12]。紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC)療法是臨床抗癌常見(jiàn)療法，但在臨床長(zhǎng)期治療中，患者可能對(duì)該療法產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療效果不佳。BEV為抗腫瘤一線藥物，是1種單克隆抗體，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成，起到抗腫瘤作用[13]。此外，BEV還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤血管的趨向，促進(jìn)化療藥物對(duì)腫瘤組織的作用[14]，提升治療效果。本研究采用BEV聯(lián)合TC療法治療晚期卵巢癌以觀察其療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總緩解率(84.00%)顯著優(yōu)于對(duì)照組(60.00%)。隨訪3年發(fā)現(xiàn)，觀察組的1年及3年生存率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，遠(yuǎn)期療效較對(duì)照組更優(yōu)。表明BEV聯(lián)合TC療法治療晚期卵巢癌效果佳。這可能與BEV本身具有抗腫瘤作用有關(guān)，BEV聯(lián)合TC方案可協(xié)同治療卵巢癌，增強(qiáng)療效，且BEV能加強(qiáng)紫杉醇和卡鉑的作用。此外，陳昭燕等[15]的研究認(rèn)為BEV聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療卵巢癌效果顯著，本研究結(jié)果與之相符。IL-6是1種能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的白細(xì)胞介素，可以有效抑制T細(xì)胞的功能，加重炎癥。VEGF可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，當(dāng)腫瘤直徑過(guò)大時(shí)，細(xì)胞進(jìn)一步缺氧，VEGF水平進(jìn)一步升高，可形成惡性循環(huán)。本研究中，治療后，觀察組的IL-6及VEGF水平均顯著低于對(duì)照組，表明BEV聯(lián)合TC方案治療晚期卵巢癌可有效緩解炎癥、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。本研究結(jié)果與古力米熱·布然江等[16]的研究結(jié)果相似，其可能作用機(jī)制為BEV可抑制VEGF的生長(zhǎng)，通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，起到減輕炎癥反應(yīng)、減緩腫瘤生長(zhǎng)的作用。

AFP是1種糖蛋白，主要由胎兒肝細(xì)胞合成，可發(fā)揮多種生理作用，多種惡性腫瘤疾病血清中均可發(fā)現(xiàn)AFP的異常表達(dá)，可作為腫瘤疾病的診斷指標(biāo)[17]，且有報(bào)道稱[18]，AFP水平與卵巢癌疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。CA125是1種來(lái)源與胚胎發(fā)育期體腔上皮的常見(jiàn)卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物，具有較高的敏感性，在健康卵巢組織內(nèi)不表達(dá)，在各種良、惡性卵巢組織中表達(dá)，上皮性卵巢癌患者血清中存在大量的CA125[19]。本研究中，治療后，觀察組的血清AFP及CA125水平均顯著低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥能顯著改善卵巢癌患者血清AFP及CA125水平，能更有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。本研究中，兩組歌毒副作用發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明觀察組加用BEV并未加重毒副作用，BEV安全性好。

綜上所述，BEV聯(lián)合TC方案治療晚期卵巢癌療效顯著，能緩解炎癥反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，降低血清AFP及CA125水平，增強(qiáng)治療效果，提升生存率。