腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤的影響因素分析

喬良偉 王 凱 李 明

腎移植手術(shù)對(duì)終末期腎病治療效果確切，目前已得到廣泛應(yīng)用。在腎移植術(shù)后，應(yīng)用免疫抑制劑可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但是，免疫抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)帶來(lái)一定并發(fā)癥，包括感染、心血管疾病、惡性腫瘤等[1]。研究顯示，腎移植術(shù)后，患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2.19%～6.7%，在我國(guó)約為2.2%[2]。惡性腫瘤目前已成為導(dǎo)致腎移植患者術(shù)后病死的主要原因，相較于一般患者，腎移植手術(shù)患者腫瘤侵襲性更高，預(yù)后更差[3]。因此，探明影響長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的腎移植患者發(fā)生惡性腫瘤的相關(guān)因素較為重要，對(duì)指導(dǎo)早期干預(yù)、降低病死率、改善預(yù)后結(jié)局具有積極意義。但是，目前相關(guān)研究較少，較多研究主要分析免疫抑制劑的使用對(duì)惡性腫瘤發(fā)生的影響，重點(diǎn)在于藥物本身帶來(lái)的影響。本研究主要分析腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者惡性腫瘤發(fā)病的影響因素，以指導(dǎo)后續(xù)早期風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估與防治干預(yù)，旨在改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2020年1月197例于醫(yī)院完成腎移植并在術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者的資料。197例患者，男性112例，女性85例；年齡22～53歲，平均年齡(43.12±5.33)歲；體重指數(shù)18.53～24.46 kg/m2，平均體重指數(shù)(21.55±1.06)kg/m2；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎118例，慢性腎功能不全46例，間質(zhì)性腎炎14例，腎盂腎炎10例，囊性腎病9例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理學(xué)檢查確診；②首次接受腎移植術(shù)且均成功完成腎移植；③腎移植術(shù)后腎功能正常；④腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①屬于肝腎聯(lián)合移植或胰腎聯(lián)合移植；②精神、溝通障礙；③臨床資料不完整；④失訪或隨訪資料缺失。

1.3 方法

設(shè)計(jì)一般資料填寫(xiě)表，仔細(xì)查閱研究對(duì)象的相關(guān)資料并記錄研究所需基線資料情況，內(nèi)容包括：(1)性別；(2)年齡；(3)體重指數(shù)；(4)原發(fā)病：劃分為慢性腎小球腎炎和其他；(5)血藥濃度：采集3 ml空腹靜脈血，根據(jù)根據(jù)FK506國(guó)際監(jiān)測(cè)原則，使用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S-280型)，以酶聯(lián)吸附免疫分析方法檢測(cè)血藥濃度，隨訪期間每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，直至確診為惡性腫瘤或隨訪結(jié)束，取這期間所得結(jié)果平均值作為最終結(jié)果；(6)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染：采集3～5 ml空腹靜脈血，分離血清，應(yīng)用熒光定量PCR儀(德國(guó)Roche公司，Lightcycler)與HBV-DNA熒光定量試劑盒(湖南圣湘生物科技有限公司)，采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(FQ-PCR)檢測(cè)HBV-DNA定量，HBV-DNA≥500 IU/ml判為陽(yáng)性；(7)Treg細(xì)胞水平：采集2 ml空腹靜脈血，使用美國(guó)BD公司提供的流式細(xì)胞儀測(cè)定Treg細(xì)胞水平；(8)營(yíng)養(yǎng)不良：根據(jù)簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)表對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高表示營(yíng)養(yǎng)狀況越佳，<17分為營(yíng)養(yǎng)不良；≥17分為營(yíng)養(yǎng)正常；(9)抑郁、焦慮：參照焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評(píng)估，均采用4級(jí)評(píng)分，SAS共20個(gè)條目，標(biāo)準(zhǔn)分的分界值為50分，>50分為焦慮，分值越高表示焦慮程度越嚴(yán)重；SDS共有20個(gè)條目，標(biāo)準(zhǔn)分的分界值為53分，>53分為抑郁，分值越高表示抑郁程度越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 惡性腫瘤發(fā)生情況

本研究197例腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的患者中11例發(fā)生惡性腫瘤，惡性腫瘤發(fā)病率為5.58%(11/186)，包括4例(36.36%)腎癌，4例(36.36%)肺癌，2例(18.18%)乳腺癌，1例(9.09%)大腸癌。

2.2 基線資料

惡性腫瘤患者相較于其他患者，HBV感染占比更大，血藥濃度、Treg細(xì)胞水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間其他基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤的影響因素分析

2.3.1 單因素分析 將經(jīng)基線資料分析得到的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量并進(jìn)行變量說(shuō)明，見(jiàn)表2，將惡性腫瘤發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血藥濃度高、HBV感染、Treg細(xì)胞高表達(dá)可能是腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 自變量賦值情況

表3 單因素分析結(jié)果

2.3.2 多因素分析 將基線資料中全部資料納入作為協(xié)變量，將惡性腫瘤發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，校正性別、年齡等帶來(lái)的影響，建立Logistic多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，血藥濃度高、HBV感染、Treg細(xì)胞高表達(dá)均是腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 多因素分析結(jié)果

3 討論

由于免疫抑制劑的使用，腎移植術(shù)患者惡性腫瘤發(fā)病率較常人高，且腫瘤的發(fā)展速度更快、惡性程度高，預(yù)后更差[4]。免疫抑制劑的使用會(huì)使機(jī)體處于免疫抑制的狀態(tài)，使免疫功能無(wú)法發(fā)揮作用，不能及時(shí)殺滅癌變細(xì)胞，增加惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。

研究表明，肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑患者惡性腫瘤發(fā)生率為0.840%(17/2042)[6]。本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤發(fā)病率為5.58%(11/186)，發(fā)生率嚴(yán)重高于上述結(jié)果，這可能與本研究納入樣本入選標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，但結(jié)果也證實(shí)了腎移植術(shù)后患者長(zhǎng)時(shí)間使用免疫抑制劑帶來(lái)的不良影響，早期找到影響因素尤為必要。本研究經(jīng)單因素與多因素分析結(jié)果顯示，血藥濃度高、HBV感染、Treg高表達(dá)均是腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤的影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，腎移植后發(fā)生惡性腫瘤的患者血藥濃度較無(wú)惡性腫瘤的患者更高[7]。免疫抑制劑長(zhǎng)期使用和積累，會(huì)造成個(gè)體的免疫功能降低及腫瘤免疫監(jiān)視機(jī)制損壞，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)法抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，從而誘發(fā)惡性腫瘤[8]。血藥濃度高的患者可能因此受免疫抑制劑帶來(lái)的免疫功能影響更大，從而增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，建議臨床對(duì)腎移植術(shù)后患者免疫抑制劑血藥濃度進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控和調(diào)整，保證血藥濃度在安全范圍內(nèi)，避免濃度過(guò)高而增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，腎移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制劑使用誘發(fā)惡性腫瘤患者中，肝癌和腎癌所占比重較大，故推測(cè)HBV感染可能也與惡性腫瘤的誘發(fā)有一定聯(lián)系，且該推測(cè)也被研究所證實(shí)。HBV不僅能通過(guò)感染膽管上皮細(xì)胞，侵犯機(jī)體，而且具有嗜肝性，造成肝臟損傷后會(huì)加速炎癥因子分泌，促使炎癥微環(huán)境形成，從而增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。同時(shí)，HBV感染后，不僅能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞大量分泌，而且造成免疫抑制相關(guān)基因上調(diào)，加之患者長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，故更易誘發(fā)惡性腫瘤[11]。因此，建議臨床應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)HBV感染，對(duì)于存在HBV感染的患者需及時(shí)采取干預(yù)，避免HBV感染誘發(fā)惡性腫瘤。而Treg細(xì)胞導(dǎo)致的惡性腫瘤高患病率，則可能與Treg過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸有關(guān)[12]。 Treg細(xì)胞可以分泌白細(xì)胞介素10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等抑制性細(xì)胞因子，而Treg細(xì)胞過(guò)表達(dá)則會(huì)增加上述因子的表達(dá)，加重免疫抑制，造成腫瘤逃避機(jī)體免疫，繼而增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞能誘導(dǎo)顆粒酶B的表達(dá)，促使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的溶解，減弱抗腫瘤免疫因子的作用，從而增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。同時(shí)，Treg細(xì)胞異常升高還會(huì)造成機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，增加腫瘤逃逸的幾率，從而誘發(fā)惡性腫瘤[14]。因此，建議臨床在腎移植患者術(shù)后免疫抑制劑使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)Treg水平，對(duì)于Treg細(xì)胞水平過(guò)表達(dá)的患者應(yīng)及時(shí)調(diào)控，保證Treg細(xì)胞水平正常，從而降低因免疫逃逸或免疫耐受導(dǎo)致的惡性腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，可能受血藥濃度高、HBV感染、Treg細(xì)胞高表達(dá)等因素影響，臨床應(yīng)重視上述風(fēng)險(xiǎn)因素，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生，改善預(yù)后結(jié)局。