免疫治療聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展

袁泉

摘要：肺癌作為臨床癌癥類型中致死率、發(fā)病率偏高疾病，肺癌中非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率較高，且患者5年內(nèi)生存率偏低。伴隨著患者數(shù)量增多，醫(yī)學(xué)界對(duì)疾病相關(guān)診治越發(fā)重視，多數(shù)患者確診疾病時(shí)多為晚期非小細(xì)胞肺癌，對(duì)上述患者開展傳統(tǒng)化療可延長(zhǎng)生存時(shí)間，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑廣泛應(yīng)用，在非小細(xì)胞肺癌治療中發(fā)揮著顯著作用，聯(lián)合化療干預(yù)下可提高患者生存質(zhì)量，改善患者預(yù)后。文章基于臨床文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行以下總結(jié)，以期為后續(xù)學(xué)者深入分析提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：免疫治療;PD-L1/PD-1抑制劑;化療;非小細(xì)胞肺癌;治療

【中圖分類號(hào)】R563 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）06-384-01

臨床常見惡性腫瘤之一為肺癌，疾病在我國(guó)城鄉(xiāng)居民中發(fā)病率、死亡率顯著偏高，而肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比高達(dá)85%，威脅人類生命健康[1]。近些年來(lái)，有關(guān)NSCLC相關(guān)治療取得長(zhǎng)足進(jìn)步，并逐步形成多種治療方案相結(jié)合綜合治療模式，包括手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療等，對(duì)多數(shù)NSCLC確診時(shí)，此時(shí)疾病進(jìn)展至晚期，臨床各類治療方案療效欠佳，對(duì)患者5年生存率則不足20%[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在NSCLC患者臨床治療中體現(xiàn)出良好療效，成為腫瘤治療領(lǐng)域中研究熱點(diǎn)。研究提示[3]，NSCLC可通過“畸形”免疫檢查點(diǎn)作為“禍?zhǔn)住?，并出現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）作為一種白細(xì)胞分化抗原并參與到免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)，在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)上調(diào)。程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）可通過免疫逃逸、抑制免疫應(yīng)答、殺傷等機(jī)制，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抵抗作用。免疫單藥需標(biāo)志物檢測(cè)后篩選使用，且療效有限，但聯(lián)合化療后相得益彰，獲益更大，尤其是延長(zhǎng)了總生存期。隨著近些年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)PD-L1/PD-1抑制劑應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，在一線NSCLC聯(lián)合化療中同樣取得顯著成效。目前獲得國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)一線抑制劑藥物包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗，非鱗癌NSCLC：卡瑞利珠單抗、阿特珠單抗。同時(shí)應(yīng)用于放化療后鞏固治療有度伐利尤單抗。為進(jìn)一步了解臨床實(shí)際情況，文章就免疫治療聯(lián)合化療在NSCLC治療情況如下分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1. 納武利尤單抗聯(lián)合化療

納武利尤單抗作為抗PD-1受體全人源單抗隆抗體，被廣泛用于治療表達(dá)生長(zhǎng)因子受體基因突變陰性和漸變淋巴瘤激酶陰性，既往接受含鉑方案化療后疾病進(jìn)展及不可耐受局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[4]。I期臨床試驗(yàn)中，Checkmate 012研究中對(duì)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹利單抗治療NSCLC患者臨床療效，對(duì)納武利尤單抗作為一線用藥治療NSCLC患者安全性、有效性，對(duì)其結(jié)果指出，將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用下可發(fā)揮顯著有效性，且治療過程中無(wú)相關(guān)死亡事件發(fā)生。對(duì)II期臨床試驗(yàn)中指出[5]，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹利單抗應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療中，其具有一定有效性，且患者耐受性提升。III期臨床試驗(yàn)中，對(duì)納武利尤單抗、伊匹利單抗與含鉑類雙藥化療在晚期NSCLC患者中一線治療臨床效果評(píng)估中，結(jié)果提示，對(duì)PD-L1表達(dá)水平≥1%患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹利單抗、化療組中位生存期分別為17.1、14.9個(gè)月[6]。為此，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹利單抗用于晚期NSCLC一線治療中，患者可獲得更長(zhǎng)中位生存期，且無(wú)新的安全隱患。

研究指出[7]，選擇5mg/kg 、10mg/kg納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇，5mg/kg 、10mg/kg 納武利尤單抗聯(lián)合順鉑、培美曲塞，對(duì)上述四種治療方案療效評(píng)估上，患者兩年總體生存期分別為1.2年、0.5年、0.7年、0.5年，24周無(wú)進(jìn)展生存期分別為12.2周、9.1周、17.0周、12.2周，疾病控制率分別為43%、47%、47%、33%，經(jīng)聯(lián)合用藥干預(yù)后，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)程度與應(yīng)答無(wú)關(guān)，且均有應(yīng)答。當(dāng)采取PD-1/ PD-L1聯(lián)合鉑類雙聯(lián)化療患者，因后期存在不良反應(yīng)終止化療人數(shù)偏高，為此，聯(lián)合化療治療方案上，5mg/kg 納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療方案佳，因此，其臨床應(yīng)用上更具有一定價(jià)值。

2. 帕博利珠單抗聯(lián)合化療

迄今為止，免疫抑制劑中，PD-L1為最為廣泛且治療療效顯著生物標(biāo)志物，經(jīng)免疫組化評(píng)估PD-L1，在組織切片中高表達(dá)，人源化抗PD-1的IgG4單克隆抗體帕博利珠，對(duì)靶點(diǎn)突變、缺乏驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC晚期患者中干預(yù)效果顯著。目前對(duì)NSCLC晚期患者多采取鉑類為基礎(chǔ)一線治療，但患者若PD-L1高表達(dá)，其治療首選帕博利珠單抗。研究指出[10]，對(duì)Keynote-024驅(qū)動(dòng)基因陰性的PD-L1≥50%NSCLC患者，一線治療方案上應(yīng)用帕博利珠單抗藥物干預(yù)，其療效顯著優(yōu)于常規(guī)化療者，且患者在其中獲益，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間從原有常規(guī)化療6個(gè)月可延長(zhǎng)至10.3個(gè)月，經(jīng)治療后總體生存期延長(zhǎng)，且患者不良反應(yīng)率偏低，約有1%～49%患者中PD-L1受益受限，伴隨著PD-L1表達(dá)增高，則接受帕博利珠單抗治療患者中位生存期相對(duì)延長(zhǎng)。為此，PD-L1表達(dá)作為帕博利珠單抗藥物治療準(zhǔn)則。PD-L1作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，對(duì)肺癌免疫指導(dǎo)治療中發(fā)揮著顯著作用，抗PD-1/ PD-L1單一療法中患者獲益良多?；赑D-L1水平對(duì)療效預(yù)測(cè)上，并非100%準(zhǔn)確的。進(jìn)而指出臨床需要聯(lián)合更多預(yù)測(cè)因子評(píng)估患者療效。

3.卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療

2020年卡瑞利珠單抗被列入非小細(xì)胞肺炎免疫檢查點(diǎn)抑制劑。CameL研究中納入412例EGFR或ALK突變陰性晚期非鱗狀NSCLC患者，對(duì)其結(jié)果分析，相比較化療組20.5個(gè)月生存期，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)患者生存期，并高達(dá)7.4個(gè)月[11]。27.9個(gè)月的中位生存期突破兩年，同樣打破無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變肺癌患者治療瓶頸，成為免疫抑制劑治療歷史上最長(zhǎng)中位生存期記錄。2020年6月，卡瑞利珠單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，與培美曲塞、卡鉑聯(lián)合用于一線EGFR陰性和ALK陰性、不可手術(shù)切除局部晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀肺炎患者治療中，成為肺癌領(lǐng)域中首個(gè)獲得適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)PD1抑制劑[12]。

4. 阿特珠單抗聯(lián)合化療

阿特珠單抗作為一種抗PD-L1人源性IgG4單克隆抗體，對(duì)PD-1/PD-L1通路效果明顯，對(duì)PD-L2效果不顯著，為此對(duì)肺部自身免疫性毒性不存在。研究指出[13]，對(duì)收入IV期未化療、復(fù)發(fā)1202例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者進(jìn)行分組治療，阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療;阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇治療;貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇治療，上述患者經(jīng)4～6周期治療方案干預(yù)后，對(duì)其結(jié)果分析，阿特珠單抗加入貝伐珠單抗聯(lián)合干預(yù)下，可顯著延長(zhǎng)NSCLC中位生存期，且療效不受PD-L1表達(dá)影響。

7.小結(jié)

臨床常見一類惡性腫瘤之一為肺癌，而肺癌占比最高為NSCLC，多數(shù)患者確診為NSCLC時(shí)，疾病進(jìn)展至中晚期且生存率相對(duì)偏低。目前惡性腫瘤死亡原因中NSCLC位居首位，隨著近些年來(lái)疾病整體發(fā)病率趨于上升，若早期不及時(shí)開展合理治療引發(fā)多種不良反應(yīng)，如運(yùn)動(dòng)障礙、骨轉(zhuǎn)移等，威脅患者生命健康。對(duì)NSCLC相關(guān)治療手段越來(lái)越多樣化，包括手術(shù)切除聯(lián)合放化療，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期患者治療上僅采取放療、化療。但常規(guī)化療不良反應(yīng)大，難以有效控制疾病進(jìn)展，為此，新型治療方案選擇成為目前疾病治療關(guān)注重點(diǎn)內(nèi)容。免疫治療相關(guān)藥物中近兩年中，獲得新適應(yīng)癥申請(qǐng)一線NSCLC聯(lián)合化療的PD-L1/PD-1抑制劑包括替雷利珠單抗、基石CS1001注射液;非鱗癌NSCLC：信迪利單抗。隨著免疫治療手段被用于肺癌疾病干預(yù)中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可提高NSCLC術(shù)后生存率，延緩腫瘤復(fù)發(fā)及其轉(zhuǎn)移，整體治療療效上升，其臨床應(yīng)用價(jià)值大，具有廣闊發(fā)展前景。

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