伴精神癥狀的舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚琛瀟 涂鄂文 李燕 王照 朱小琴 左靜

〔摘要〕 目的 加強(qiáng)對(duì)伴精神癥狀的舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥（chorea-acanthocytosis， ChAc）的臨床表現(xiàn)、檢查及診斷的認(rèn)識(shí)，并對(duì)治療進(jìn)行初步探討。方法 通過回顧性分析湖南省腦科醫(yī)院2019年收治的伴精神癥狀的ChAc患者的診療過程，檢索并分析伴精神癥狀的ChAc的病例報(bào)道，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、檢查及本例中西醫(yī)治療方法。結(jié)果 本例患者表現(xiàn)為頭面部不自主運(yùn)動(dòng)伴精神癥狀，外周血棘紅細(xì)胞增多、肌酸激酶增高，VPS13A基因突變。檢索結(jié)果提示伴精神癥狀的ChAc患者以舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)，以外周血棘紅細(xì)胞增多、肌酸激酶增高及尾狀核萎縮為特點(diǎn)，基因檢測可作為有效的診斷手段。抑郁為最常見的精神癥狀，可使用氫溴酸西酞普蘭進(jìn)行改善。根據(jù)患者癥狀及體征，屬中醫(yī)學(xué)“百合病”范疇，予以百合地黃湯加減聯(lián)合治療后，患者癥狀明顯改善。結(jié)論 精神癥狀是ChAc較為常見的臨床表現(xiàn)，對(duì)疑似病例應(yīng)及時(shí)行外周血涂片等檢查，以減少漏診、誤診。中西醫(yī)結(jié)合治療可取得較好療效。

〔關(guān)鍵詞〕 舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥;運(yùn)動(dòng)障礙;抑郁癥;中西醫(yī)結(jié)合

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.04.023

〔Abstract〕 Objective To enhance the understanding of clinical manifestations， examinations and diagnosis of chorea-acanthocytosis （ChAc） with mental symptoms， and to investigate the treatment preliminarily. Methods The diagnosis and treatment process of one ChAc patient with psychiatric symptoms admitted to Hunan Brain Hospital in 2019 was retrospectively analyzed. We summarized the clinical manifestations and examinations of ChAc patients with psychiatric symptoms by retrieving and analyzing such case reports， and summarized the treatment methods of Chinese and western medicine for this case. Results The patient presented with involuntary movements of head and face， accompanied by mental symptoms， increased acanthocyte and creatine kinase of peripheral blood spines， and VPS13A gene mutation. The retrieval results indicated that the main clinical manifestations of ChAc patients with mental symptoms were choreiform involuntary movement， characterized by increased acanthocyte of peripheral blood spines， increased creatine kinase and atrophy of caudate nucleus. Gene testing could be used as an effective diagnostic method. Depression was the most common psychiatric symptom and may be ameliorated with citalopram hydrobromide. According to the symptoms and signs of the patient， it belonged to the category of "lily disease" in traditional Chinese medicine. After the treatment with Baihe Dihuang Decoction， the patient's symptoms were significantly improved. Conclusion Mental symptoms are the common clinical manifestations of ChAc. Peripheral blood smears and other examinations should be performed in time for suspected cases to reduce missed diagnosis and misdiagnosis. Combination of traditional Chinese and western medicine can obtain better curative effect.

〔Keywords〕 chorea-acanthocytosis; movement disorder; depression; integrated traditional Chinese and western medicine

神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥（neuroacanthocytosis）是一組罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，主要累及錐體外系，包括4種類型：舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥（chorea-acanthocytosis， ChAc）、McLeod綜合征、類亨廷頓病2型和泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)退行性變[1]。其中，ChAc是最常見的類型，其主要臨床表現(xiàn)為口面部不自主運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，癲癇發(fā)作，認(rèn)知功能障礙以及精神異常等?，F(xiàn)將收治的一例伴精神癥狀的典型ChAc報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，35歲，因“漸起頭面部不自主運(yùn)動(dòng)4年，情緒低落、眠差2年”，于2019年1月5日入住湖南省腦科醫(yī)院睡眠障礙與神經(jīng)癥科。患者于2014年起無明顯誘因出現(xiàn)頭面部不自主運(yùn)動(dòng)，睡眠后癥狀消失。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部MRI：大致正常。當(dāng)時(shí)未明顯影響患者生活，故未重視。2年后癥狀逐漸加重，發(fā)作的頻率及不自主運(yùn)動(dòng)的幅度逐漸增加，且情緒緊張時(shí)更明顯。家屬曾帶至某醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，查銅藍(lán)蛋白為正常，考慮為“肌張力障礙”，予苯海索2 mg Tid對(duì)癥處理。治療4月后，再次復(fù)診銅藍(lán)蛋白、血沉、風(fēng)濕全套、頭部MRI+SWI、心臟彩超、KF環(huán)等均正常，考慮為“節(jié)段性肌張力障礙”，予硫必利0.1 g Tid、氟哌啶醇1 mg Tid、艾地苯醌30 mg Tid、苯海索2 mg Bid等對(duì)癥處理。2017年下半年起，患者開始出現(xiàn)情緒異常，表現(xiàn)為情緒低落，自卑，不愿外出，在家情緒容易激動(dòng)，有時(shí)不如意就會(huì)出現(xiàn)全身肢體夸張性大幅度抽動(dòng)，合并出現(xiàn)構(gòu)音欠清等表現(xiàn)，睡眠極差，經(jīng)常整晚難以入睡?；颊咭恢眻?jiān)持服藥，但療效欠佳。家人多處求診均無明顯療效，為排除精神異常遂來我院求治?；颊叽舜纹鸩∫詠?，時(shí)常感覺孤單，善悲欲哭，無法控制自己情緒，偶有胸脅脹滿，心慌等不適，飲食、睡眠欠佳，口苦，稍口干，小便色黃量少，大便稍結(jié)，舌質(zhì)干紅，苔薄黃，脈弦細(xì)而稍數(shù)。無沖動(dòng)傷人、毀物、外跑等過激行為。既往史：無特殊。個(gè)人史：已婚，育有1子，無類似表現(xiàn)。家族史：父母非近親結(jié)婚，母親體健，父親已去世。

體格檢查：體溫、脈搏、呼吸、心率、血壓均正常。內(nèi)科查體：無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，記憶力、計(jì)算力、定向力、理解力正常。構(gòu)音不良，雙側(cè)瞳孔等大約3 mm，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，口角無歪斜，伸舌居中，咽反射稍遲鈍，四肢肌張力稍減低，尤其以左側(cè)明顯，肌力正常，腱反射減退，病理征未引出，指鼻尚穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征配合欠佳?？梢婎^面、四肢、軀干不自主運(yùn)動(dòng)。精神狀況檢查：無幻覺，思維正常，注意力集中，情緒不穩(wěn)定，情緒低落。意志活動(dòng)減退，本能活動(dòng)正常，行為正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝功能、腎功能、輸血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、甲狀腺功能、電解質(zhì)、心臟標(biāo)記物、性激素、血糖、血脂、血清銅藍(lán)蛋白、免疫全套均正常。血型：O型，RH（D）陽性。心肌酶：肌酸激酶 523.0 U/L，余正常。

影像學(xué)檢查：胸部平片、腹部彩超、心臟彩超、甲狀腺彩超均未見明顯異常。視頻腦電圖：正常清醒期腦電圖，監(jiān)測中患者慣常動(dòng)作考慮為非癇性事件。神經(jīng)肌電圖檢查：雙側(cè)脛神經(jīng)H反射未引出，余運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)、所檢肌肉均未見異常。頭部MRI平掃+DWI+SWI：未見明顯異常。

入院診斷為：1.器質(zhì)性精神障礙;2.肌張力障礙。西醫(yī)治療：予以鹽酸苯海索片2 mg Tid、艾地苯醌片30 mg Tid、利培酮片2 mg Qn、氟哌啶醇片2 mg Bid、阿普唑侖片0.4 mg Qn對(duì)癥治療。中醫(yī)治療：根據(jù)患者癥狀及體征，屬中醫(yī)學(xué)“百合病”范疇，胸脅苦滿等為肝氣郁而不利、心慌心悸為心血不足，內(nèi)有虛熱擾心神;口苦、口干、小便黃及大便結(jié)、脈弦數(shù)均為心血不足、肺津虧損化燥化火之征;心動(dòng)神搖，故爾出現(xiàn)夜寐不安，情志異常。辨證：心肺陰虛內(nèi)熱。藥物：百合30 g;生地黃20 g，柴胡20 g，知母10 g，生龍骨、生牡蠣各30 g，炙甘草6 g。7劑，水煎服，每日1劑。

1月11日請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，該患者病例特點(diǎn)為：成年期起病，出現(xiàn)漸進(jìn)性頭面部的不自主運(yùn)動(dòng)，合并舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，構(gòu)音不良，伴有情緒低落、自卑的表現(xiàn)。否認(rèn)病程中有肌力減退，共濟(jì)失調(diào)，癲癇等表現(xiàn)。病程中無特殊感染及外傷病史。家族中無神經(jīng)精神科或其他疾病的遺傳家族史。神經(jīng)系統(tǒng)體查可見：構(gòu)音不良，頭面、軀干及四肢不自主運(yùn)動(dòng)，四肢肌張力偏低，肌力正常，腱反射減弱，雙側(cè)深淺感覺基本對(duì)稱且正常，病理征陰性，頸軟，克布氏征陰性。輔助檢查中肝腎功能、血脂全套、銅藍(lán)蛋白、鐵元素、甲狀腺功能、性激素、頭部MRI、視頻腦電圖無明顯異常。入院后發(fā)現(xiàn)患者肌酸激酶523.0 U/L，異常升高。血常規(guī)：血紅蛋白108.0 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.55×1012/L，紅細(xì)胞壓積32.2%。根據(jù)神經(jīng)科診斷原則，可定位于椎體外系，考慮肌張力障礙。在排除繼發(fā)的變性、藥物、中毒外傷等所致后，考慮定性為遺傳性肌病。診斷考慮ChAc可能性大。進(jìn)一步完善外周血涂片發(fā)現(xiàn)棘紅細(xì)胞，占紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的7%（見圖1）。完善了智力記憶檢查顯示該患者智商為85，MS=61.4，MQ=61，略下降。漢密頓抑郁量表為24分。對(duì)患者及其母親完善了全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)該患者VPS13A基因編碼區(qū)存在突變：第7 867號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，導(dǎo)致第2 623號(hào)氨基酸由精氨酸變異為終止密碼子（圖2箭頭所示），此突變遺傳自其母親。1月17日修正診斷為：1.器質(zhì)性精神障礙;2.ChAc?？紤]患者存在抑郁狀態(tài)，依從指南，予以氫溴酸西酞普蘭20 mg Qd改善情緒。經(jīng)調(diào)整治療，患者癥狀有所緩解，情緒已經(jīng)基本可控制，心慌、食欲等已經(jīng)明顯改善，繼續(xù)予以百合地黃湯加減，方如下：百合30 g，生地黃20 g，柴胡10 g，川郁金10 g，制香附10 g，炒枳殼10 g，酸棗仁30 g，知母10 g，炙甘草6 g。7劑，水煎服，每日1劑。因情緒已控制，故去生龍骨、生牡蠣等重鎮(zhèn)安神之品;為續(xù)后效，改善睡眠，故加郁金、香附、枳殼疏肝利血?dú)?加酸棗仁以改善睡眠?；颊哂?019年1月23日出院，出院時(shí)患者自覺肢體不自主運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)象有所緩解，同時(shí)，抑郁癥狀已基本消失，漢密頓抑郁量表從24分下降為4分。出院后繼續(xù)服用氟哌啶醇片2 mg Tid改善不自主運(yùn)動(dòng)，艾地苯醌片30 mg Tid促智護(hù)腦，氫溴酸西酞普蘭片20 mg Qd改善抑郁，維生素B2片10 mg Tid營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

2 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果

檢索PubMed、Web of Science、CNKI中有關(guān)chorea-acanthocytosis、psychiatric symptom、case report、舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥、精神癥狀、病例報(bào)道的文獻(xiàn)，檢索日期為1950年1月至2020年12月，有詳細(xì)病史資料的合并精神癥狀的ChAc文獻(xiàn)共16例[2-15]。與本文病例合并后共17例，其臨床特征總結(jié)見表1。

17例合并精神癥狀的ChAc患者中，男10例、女7例，發(fā)病年齡為20至39歲，平均年齡28歲。臨床表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)過多型運(yùn)動(dòng)障礙（即口面部及四肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)）17例（100.0%），不自主咬口唇15例（88.2%），癲癇9例（52.9%），構(gòu)音障礙13例（76.5%），帕金森樣癥狀4例（23.5%）?？偨Y(jié)此17例ChAc患者合并的精神癥狀如下：其中強(qiáng)迫癥7例（41.1%），抑郁癥8例（47.1%），精神分裂癥5例（29.4%），性格改變5例（29.4%），易激惹2例（11.8%），自殘4例（23.5%）。最常見的精神癥狀是抑郁癥，其次為強(qiáng)迫癥，還包括精神分裂癥、性格改變、自殘、易激惹。從統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)分析還發(fā)現(xiàn)，合并精神癥狀的ChAc患者最常見的表現(xiàn)是口面部及四肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，這與文獻(xiàn)報(bào)道的ChAc最常見的臨床表現(xiàn)相一致。其他運(yùn)動(dòng)癥狀頻率由高到低依次為不自主咬口唇、構(gòu)音障礙、癲癇、帕金森樣癥狀。因?yàn)镃hAc的臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)形式多樣，不具有特殊代表性，尤其是當(dāng)首發(fā)表現(xiàn)為精神癥狀時(shí)，最容易被誤診或漏診，如病例1、2、3、9[2-4，9]。

實(shí)驗(yàn)室檢查：17例病例中肌酸激酶增高16例（94.1%），棘紅細(xì)胞比例增高者16例（94.1%）。目前認(rèn)為，CK是ChAc診斷的特異性指標(biāo)，但其正常也不能否定ChAc的可能，需結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。同時(shí)，ChAc患者也不一定都出現(xiàn)外周血棘紅細(xì)胞增多的表現(xiàn)。

影像學(xué)檢查：頭顱MRI異常占12例（70.6%）。關(guān)于影像學(xué)檢查，以尾狀核萎縮最多見。

VPS13A基因突變8例（47.1%），17例中僅8例患者進(jìn)行了VPS13A基因測序，部分可能受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，部分則是經(jīng)濟(jì)條件原因。此項(xiàng)檢查無論是對(duì)于明確ChAc的診斷，還是對(duì)于此類遺傳病的下一代防控，均具有重大意義，值得進(jìn)一步推廣。本例患者在臨床診斷的基礎(chǔ)上，完善了此項(xiàng)檢查，明確了診斷，并進(jìn)一步檢測了其兒子的基因，其兒子未攜帶致病基因，進(jìn)而達(dá)到了早期干預(yù)的效果。

由于ChAc發(fā)病率低，世界范圍內(nèi)僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，綜合實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、VPS13A基因測序等，并排除其他疾病。

3 討論

ChAc是一種少見的常染色體隱性遺傳性疾病，其主要病理改變?yōu)榛坠?jié)區(qū)萎縮。該病可累及多個(gè)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、心肌病、神經(jīng)精神行為癥狀以及周圍神經(jīng)損害。臨床醫(yī)生更多關(guān)注于該疾病的進(jìn)行性外在運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，但越來越多的證據(jù)表明，ChAc可表現(xiàn)為嚴(yán)重的心理和神經(jīng)認(rèn)知共病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，60%的ChAc患者可表現(xiàn)出精神癥狀，可能與ChAc的病理特點(diǎn)有關(guān)，即基底節(jié)區(qū)萎縮，尤其是紋狀體萎縮，進(jìn)而破壞額葉皮層下環(huán)[16]。常見的神經(jīng)精神癥狀有社會(huì)行為異常和個(gè)性的改變，可出現(xiàn)淡漠、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)等表現(xiàn)[17]。本例患者為青年女性，31歲起病，慢性病程，主要表現(xiàn)為頭面部及肢體不自主運(yùn)動(dòng)，伴有抑郁、眠差，查體存構(gòu)音不良及錐體外系表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌酸激酶異常增高，外周血象提示棘紅細(xì)胞百分比為7%，行基因檢測發(fā)現(xiàn)致病性基因VPS13A 突變的證據(jù)，合理排除其他疾病，最終確診為“ChAc”。

百合病首載于張仲景《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》中：“百合病者，百脈一宗，悉致其病也。意欲食復(fù)不能食，常默默，欲臥不能臥，諸藥不能治，得藥則劇吐利，如有神靈者，身形如和，其脈微數(shù)”。百合病中記載的“食復(fù)不能食”“欲臥不能臥”等行為改變，以及最重要的“默默”“如有神靈者”等情志改變，與本例ChAc患者癥狀均非常符合，弦數(shù)之脈也提示內(nèi)有郁火，血燥津虧。治療當(dāng)以“百合病，不經(jīng)吐、下、發(fā)汗。病形如初者，百合地黃湯主之”為指導(dǎo)原則。之后，各醫(yī)家從其病因、病機(jī)、治法等不同的維度進(jìn)行了研究。有學(xué)者認(rèn)為百合病與自主神經(jīng)功能紊亂所致的情志異?；蛘呱裰井惓Ｓ嘘P(guān)[18]。百合地黃湯在改善抑郁、焦慮，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等方面，具有一定的優(yōu)勢(shì)[19-20]。研究表明，百合地黃湯能夠抑制大鼠神經(jīng)元凋亡，提高大鼠內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平，發(fā)揮抗抑郁作用[21]。

本文報(bào)道了十分罕見的1例ChAc合并精神癥狀，該病例有以下幾個(gè)方面值得關(guān)注：（1）ChAc與精神疾病在病理、影像學(xué)表現(xiàn)上有一定的相似性。ChAc的病理表現(xiàn)為紋狀體（尤其是尾狀核）明顯萎縮，影像學(xué)可有相應(yīng)的表現(xiàn)。而紋狀體的萎縮會(huì)使橫穿尾狀核和殼狀核的額葉皮層下環(huán)破壞，其極可能是各種精神疾病的發(fā)病機(jī)制之一?；诖朔N聯(lián)系，在臨床上對(duì)于以精神行為異常起病或是病程中合并有精神疾病的表現(xiàn)為不自主運(yùn)動(dòng)的患者，應(yīng)警惕ChAc的可能，以免誤診、漏診。（2）目前國內(nèi)外對(duì)于合并精神癥狀的ChAc病例報(bào)道較少，也無法排除本身精神病人合并有ChAc的可能。有關(guān)兩者之間的具體作用機(jī)制仍不清楚，有學(xué)者認(rèn)為精神疾病可能源于神經(jīng)退行性變的早期發(fā)作及對(duì)發(fā)育過程的干擾，希望未來有更多研究可以闡述。（3）本例患者服用氫溴酸西酞普蘭片后，抑郁癥狀明顯好轉(zhuǎn)，漢密頓抑郁量表從24分降至4分，而病例3、13[4，12]也是服用了西酞普蘭片抗抑郁，效果顯著，提示今后遇到ChAc合并抑郁癥狀，可考慮使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物。（4）根據(jù)本例患者的癥狀及體征，屬中醫(yī)學(xué)“百合病”范疇，予以百合地黃湯加減治療后，患者癥狀明顯改善。

以精神癥狀起病或是合并有精神癥狀的ChAc患者，容易誤診及漏診，耽誤了早期治療的時(shí)機(jī)，使預(yù)后不佳。臨床工作中，遇到精神病人或是有精神癥狀的病人出現(xiàn)舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，應(yīng)注意其有無不自主咬口唇、癲癇、構(gòu)音障礙、帕金森樣癥狀，CK是否增高，頭顱MRI有無紋狀體萎縮的表現(xiàn)，如懷疑ChAc，應(yīng)完善血涂片查找棘紅細(xì)胞及基因測序。

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（本文編輯? 匡靜之 周? 旦）