基于腸道微環(huán)境探討“肝脾一體”的新內(nèi)涵

潘賜明 李應(yīng)紅 卞晶 查學志 朱瑛 汪劍 姚政

〔摘要〕 調(diào)肝理脾法為歷代醫(yī)家認可，肝脾既有五行生克制化關(guān)系，又有體陰用陽的協(xié)同作用，現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)闡述了肝脾參與消化系統(tǒng)的機制。肝脾一體的思想濫觴于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，從肝治脾、從脾調(diào)肝、肝脾同治可以體現(xiàn)在腸道微環(huán)境改變;“肝喜調(diào)達”與“六腑以通為用”，亦從中醫(yī)理論解釋了肝脾一體的新內(nèi)涵。

〔關(guān)鍵詞〕 肝脾;肝脾同治;腸道微環(huán)境;腸道菌群

〔中圖分類號〕R229? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.04.026

recognized by the physicians of the past dynasties. The liver and spleen not only have the relationship of restraint of the five elements， but also have the synergistic effect of body Yin and Yang. Modern medicine has deciphered the mechanism of liver and spleen participating in the digestive system. The idea of the integration of liver and spleen originated in Inner Canon of Yellow Emperor. The treatment of spleen from liver， regulating liver from spleen， and the combination of liver and spleen can be reflected in the changes of intestinal microenvironment. The "liver likes to harmonize" and "six bowels unobstructed in function" also explained the new connotation of the integration of liver and spleen from the theory of traditional Chinese medicine.

〔Keywords〕 liver and spleen; treatment of liver and spleen; intestinal microenvironment; intestinal flora

《醫(yī)學衷中參西錄·五期·三卷·答劉希文問肝與脾之關(guān)系及肝病善作疼之理》云：“肝脾者，相助為理之臟也。人多謂肝木過盛可以克傷脾土，即不能消食;不知肝木過弱不能疏通脾土，亦不能消食……脾胃之健運實資其輔助。為其寄生相火也，可借火以生土，脾胃之飲食更賴之熟腐?！备闻K為最大的消化腺，輔助脾胃運化水谷精微，胃腸是維持人體生命的基本器官，腸-肝軸涉及多種炎癥細胞類型和細胞因子、趨化因子及其他分子，這些分子導致正常肝結(jié)構(gòu)器質(zhì)的破壞，其誘因尚不清楚[1]。因此，本文基于腸道微環(huán)境的角度探討“肝脾一體”的新內(nèi)涵，以現(xiàn)代生物學為基礎(chǔ)，以期為深入研究該理論提供科學依據(jù)。

1 “肝脾一體”的淵源

“肝脾一體”主要體現(xiàn)在五行生克制化以及協(xié)同體系，如《素問·五臟生成》云：“脾之合肉也，其榮唇也，其主肝也”。黃元御《素問懸解·卷二·五臟生成論》云：“脾主肉，唇者，肌肉之本，故合肉而榮唇。脾土制于肝木，其不至濕陷者，木制之也，故所主在肝?！蹦究送?，傳統(tǒng)認為“克”為制約，但黃元御則從協(xié)同關(guān)系認識脾土制于肝木。《難經(jīng)·七十七難》云：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪?！秉S元御《難經(jīng)懸解·七十七難》指出：“肝病傳脾，克其所勝也?！睆堉倬敖忉尀楦翁搫t用此法，實則不在用之。尤在涇《金匱要略心典·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》指出：“蓋臟病惟虛者受之，而實者不受;臟邪惟實則能傳，而虛則不傳。故治肝實者，先實脾土，以杜滋蔓之禍;治肝虛者，直補本宮，以防外侮之端。此張仲景虛實并舉之要旨也?！庇纱丝梢?，“肝脾一體”理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，主要以生克制化關(guān)系解釋其生理內(nèi)在關(guān)系，張仲景繼承《難經(jīng)》之說，發(fā)展其治法，以虛實關(guān)系闡述其病理的論治原則，黃元御在闡釋肝脾的關(guān)系時，強調(diào)其生理的協(xié)同關(guān)系，故無論是肝脾制約或協(xié)同關(guān)系，都從不同角度說明肝脾在機體中相輔相成的作用。

2 “肝脾一體”的中醫(yī)機制

2.1? “肝脾一體”的生理與功能

《四圣心源·天人解·五行生克》載：“土性濡濕，疏之以木氣，則土不過濕?！逼樘帩裢粒鬟\化水谷，傳輸津液，因此，容易為濕所困?！杜R證指南醫(yī)案·卷三·脾胃》云：“太陰濕土，得陽始運。”此處之陽氣則依賴于肝木的生發(fā)。《四圣心源·六氣解·厥陰風木》載：“冬水閉藏，一得春風鼓動，陽從地起，生意乃萌。然土氣不升，固賴木氣以升之，而木氣不達，實賴土氣以達焉。蓋厥陰肝木，生于腎水而長于脾土，水土溫和，則肝木發(fā)榮，木靜而風恬，水寒土濕，不能生長木氣，則木郁而風生?！秉S元御以取象之法解釋了己土與乙木的關(guān)系，同理，肝從左升，膽在右降，脾隨肝左升，胃隨膽右降，因此，肝脾協(xié)同主升，“升木以培土”[2]“中央健，四旁如”[3]則是肝脾一體的具體體現(xiàn)。氣機方面，木可疏土，正如《醫(yī)碥·五臟生克說》云：“故木疏土而脾滯以行”“人皆曰木克土，予獨升木以培土”;氣血方面，氣為血之帥，《血證論·卷一·臟腑病機論》云：“肝屬木，木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈和得暢”“疏肝則脾安”，血為氣之母，散精于肝則“損其肝者，緩其中”[4];功能方面，藏統(tǒng)互用，則肝藏血，脾統(tǒng)血。

2.2? “肝脾一體”的病理與治則

肝脾在病理方面，首先有肝病及脾?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之;中工不曉相傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也?！蹦懹艋療?，胃燥成實;肝火犯胃，胃失和降。其次脾病及肝。《四圣心源·六氣解·太陰濕土》云：“己土不升，則水木下陷，其原總由于濕盛也。”此外，宿食留胃，肝氣壅滯，中焦虛寒，肝木侮土，脾虛血虧，肝失所養(yǎng)也是脾病及肝的體現(xiàn)。再次肝脾同病，譬如肝郁血虛，脾虛失運，土敗木賊，脾絡(luò)失和，肝胃陰虛，血絡(luò)失養(yǎng)等。

吳鞠通將心肺歸屬上焦，肝膽、脾胃歸屬于中焦，腎、膀胱、大腸、小腸歸屬于下焦[5];脾胃的消化離不開肝膽之氣的疏暢條達，肝主疏泄則膽汁排泄正常，膽汁促進水谷消化，精微吸收，水谷精微運化正常則正氣充足，六腑實而不滿，無水谷集聚則氣機暢達。正氣存內(nèi)，氣機條達，依賴于中焦斡旋，中焦為氣機升降的樞紐?！夺t(yī)學三字經(jīng)·卷二·脹滿蠱脹》云：“中央健，四旁如。喻嘉言云‘執(zhí)中央以運四旁，千古格言?！薄缎恿址e銖——張杰臨證驗案輯錄·“肝脾建中”理念在婦科雜病中的應(yīng)用與思考》載：“‘肝脾建中的‘中，既是生理上的中焦，同時也寓意著‘中央健，四旁如這個核心思想?！备纹⒔ㄖ械闹饕椒ㄊ峭ㄟ^協(xié)調(diào)肝脾來健運中焦，化生氣血，并協(xié)調(diào)上下，暢通經(jīng)脈。其主要意義在于凸顯肝脾協(xié)同一體的整體性以及肝脾二臟在三焦、五臟、氣血津液等生理病理功能中的突出作用。

3 腸道微環(huán)境與“肝脾一體”的相關(guān)性

體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與人體共生微生物穩(wěn)態(tài)共同維持著腸道微生態(tài)系統(tǒng)，兩者之間的物理屏障、化學屏障以及生物屏障3個部分的相互作用，維持有序的生命活動狀態(tài)[6]。腸系膜上靜脈和腸系膜下靜脈為肝臟供血提供主要保障，因此，在正常生理下，通過3個屏障維持著腸肝軸的穩(wěn)態(tài)平衡，病理狀態(tài)下亦互相影響[7]。中醫(yī)之脾運化水谷精微，脾、胃與大腸、小腸共同完成消化系統(tǒng)功能，維持生命的生存與發(fā)展，現(xiàn)代研究顯示，脾失健運與腸道微環(huán)境失衡密切相關(guān)[8]。肝脾在中醫(yī)機制上協(xié)同，現(xiàn)代研究則認為肝脾軸是透過腸肝軸血液循環(huán)實現(xiàn)[9]。

3.1? 疏肝健脾與腸道微環(huán)境

疏肝健脾是基于肝脾的協(xié)同作用?！蹲x醫(yī)隨筆·欲不可遏法宜疏肝健脾》云：“凡肝熱郁勃之人……酸涼、辛涼清肝之燥，疏肝之郁而升發(fā)之，使不下陷;若不應(yīng)者，是脾虛不能升載肝氣也，加健脾以托之?！闭Ｈ巳号c抑郁癥患者的腸道菌群水平不同，同時破壞腸道菌群可增加抑郁風險，重建腸道菌群亦可改善抑郁癥的程度[10]。逍遙散干預(yù)肝郁脾虛型大鼠實驗顯示，逍遙散對大鼠結(jié)腸通透性的變化具有調(diào)節(jié)作用，推測對腸道保護作用與結(jié)腸MAPK信號通路有關(guān);而胃腸功能方面，推測逍遙散可能通過調(diào)控海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurot？鄄rophic factor， BDNF）及蛋白酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B， TRKB）下降，結(jié)腸中BDNF及TRKB升高相關(guān)[11-12]。代靜[13]研究顯示，高劑量疏肝健脾方能夠降低NASH大鼠腸道菌群的多樣性，同時在一定程度上恢復腸道菌群的豐度。降脂理肝湯干預(yù)非酒精性脂肪肝可減輕腸黏膜屏障損傷，降低血漿中的內(nèi)毒素水平[14]。腦腸肽同時存在于腦組織和胃腸，通過自身釋放和傳遞維持胃腸和情緒的穩(wěn)定，結(jié)腸中P物質(zhì)和血管活性腸肽是重要的腦腸肽，逍遙散通過對其含量的調(diào)節(jié)，達到改善抑郁狀態(tài)與胃腸功能的作用[15]。

3.2? 扶土抑木與腸道微環(huán)境

扶土抑木是根據(jù)五行生克制化關(guān)系立法，肝木克土，則脾氣受傷，臨床常見腹痛而瀉，《醫(yī)方考·卷二·泄瀉門》云：“瀉責之脾，痛責之肝。肝責之實，脾責之虛。脾虛肝實，故令痛瀉。”《羅氏會約醫(yī)鏡·卷之十·論泄瀉》云：“木旺侮土，土虧不能止水，其病在肝，宜平肝，乃可以補土也?！狈鐾烈帜痉ǖ拇矸绞淄浦斓は耐礊a要方，由白術(shù)、白芍、防風和陳皮組成，白術(shù)健脾燥濕、陳皮醒脾行氣、白芍瀉肝止痛、防風散肝舒脾，四藥形成扶土抑木之法。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究[16]顯示，痛瀉要方對于潰瘍性結(jié)腸炎具有多成分、多靶標、多通路的治療作用機制，可調(diào)節(jié)炎癥-免疫反應(yīng)、精神心理狀態(tài)，改善腸黏膜損傷等。研究[17-19]顯示，痛瀉要方對于白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白細胞介素-9（interleukin-9， IL-9）等炎性因子的表達具有抑制作用，同時能夠上調(diào)白細胞介素-10（interleukin-10， IL-10）的表達，其機制可能通過下調(diào)乙狀結(jié)腸黏膜白細胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）表達實現(xiàn);對于調(diào)節(jié)情志及肝臟脂質(zhì)代謝可能是通過調(diào)節(jié)下丘腦5-羥色胺含量及肝臟5-羥色胺2A受體蛋白表達實現(xiàn);對于止痛作用推測與減少結(jié)腸P物質(zhì)的分泌，提升結(jié)腸神經(jīng)肽Y含量相關(guān)。水通道蛋白3是腸黏膜上介導水液跨膜運轉(zhuǎn)的重要因子，具有促進腸腔內(nèi)水分重吸收和修復腸道黏膜屏障作用，對于腸易激綜合征患者痛瀉要方能夠上調(diào)水通道蛋白3 mRNA表達水平，因此，認為痛瀉要方可以通過水通道蛋白3的調(diào)節(jié)從而止瀉[20]。

3.3? 清熱化濕與腸道微環(huán)境

《濟陰綱目·赤白帶下·論帶下濕熱藥用正治從治之異》云：“夫肝屬木，脾屬土，肝邪乘脾，木氣克土，則脾受傷而有濕（木郁不伸，便以生濕），濕而生熱。”研究[21]顯示，濕熱證與腸道菌群密切相關(guān)，特別是腸球菌增多，臨床潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱內(nèi)蘊證）患者腸道中厚壁菌門比例較低，腸道菌群多樣性最低，而擬桿菌門、放線菌門、變形桿菌門比例較高。葛根芩連湯對2型糖尿病濕熱證腸道菌群動態(tài)變化研究中顯示，清熱祛濕法對體內(nèi)類桿菌屬具有抑制作用，對梭桿菌屬有促進作用[22-23]。皂術(shù)茵陳方和茵陳五苓散治療酒精性脂肪性肝炎研究顯示，兩方對雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、腸球菌、腸桿菌均具有明顯的調(diào)節(jié)作用[24]。除此之外，大量研究顯示諸多清熱祛濕的單味藥也會影響腸道菌群的種類和數(shù)量，如茵陳、梔子之類[25]。

4 結(jié)語

肝、脾同屬于陰臟，體陰而用陽，既有五行生克制化關(guān)系，亦有協(xié)同作用，從氣血角度講，脾統(tǒng)血、肝藏血，統(tǒng)血的功能則是脾氣的作用，血液的流通需要肝的疏泄功能，因此，全身氣血的生化、運行離不開肝脾。肝喜調(diào)達，六腑以通為用，從中醫(yī)理論解釋了肝脾一體的新內(nèi)涵?，F(xiàn)代醫(yī)學的解剖關(guān)系來講，肝臟通過門靜脈循環(huán)與胃腸道連接，同時在腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)等方面拮抗協(xié)同雙向調(diào)節(jié)，肝臟分泌膽汁直接進入腸道，直接參與食物的消化吸收，腸道靜脈又為肝臟提供主要供血。研究顯示[26]，中醫(yī)之脾與口腔唾液淀粉酶活性、淀粉酶分泌率等密切相關(guān)，甚至功能一致，參與整個消化系統(tǒng)活動，因此，肝脾與胃腸道微生態(tài)是維持生命活動的重要基礎(chǔ)，改善腸道功能以保護肝臟的治療理念均是肝脾理論現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)的具體體現(xiàn)[27]。

《素問·六微旨大論》云：“是以升降出入，無器不有?！鄙党鋈雽儆谥嗅t(yī)功能層面，器則是實在的物質(zhì)基礎(chǔ)，兩者相輔相成，缺一不可，生命是一個完整組合，因此，我們既要宏觀把握生命的規(guī)律，又要微觀提供物質(zhì)的基礎(chǔ)，仝小林院士[28]提出“態(tài)靶辨證”，態(tài)是中醫(yī)對生命獨特的動態(tài)認識，同時可以借助中西醫(yī)各自的特性，推進對生命全面的把握。樊代明院士提出整合醫(yī)學，期待今后研究通過“病類期態(tài)靶，理法方藥量”的整合進一步互相印證，通過整合資源、優(yōu)勢互補、協(xié)同攻關(guān)，建立中西醫(yī)臨床協(xié)作長效機制。本文基于微觀的腸道菌群研究肝脾一體的關(guān)系，為中醫(yī)理論提供科學依據(jù)和臨床診治依據(jù)。

參考文獻

[1] MA H D， WANG Y H， CHANG C， et al. The intestinal microbiota and microenvironment in liver[J]. Autoimmunity Reviews， 2015， 14（3）： 183-191.

[2] 何夢瑤.醫(yī)碥[M].鄧鐵濤，劉紀莎，點校.北京：人民衛(wèi)生出版社，1994.

[3] 陳修園.醫(yī)學三字經(jīng)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016.

[4] 凌耀星.中醫(yī)古籍整理叢書重刊 難經(jīng)語譯[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[5] 張? 杰.杏林積銖 張杰臨證驗案輯錄[M].上海：上?？茖W技術(shù)出版社，2019.

[6] 張? 強，呂文良.腸道微生態(tài)環(huán)境與肝臟相關(guān)疾病的關(guān)系探討[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（12）：2672-2675.

[7] 劉志勝，路越晴，李超群，等.腸道微環(huán)境與肝臟疾病的相關(guān)性[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2016，3（44）：8874-8875.

[8] 馮文林，伍海濤.從腸道菌群探討多種疾病從脾論治的機理[J].吉林中醫(yī)藥，2018，38（10）：1124-1127.

[9] 張晨陽，劉天浩，王? 維，等.論腸道微環(huán)境是從脾論治肝病的重要生物學基礎(chǔ)[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（7）：2877-2880.

[10] 王? 浩，王少賢.慢性心理應(yīng)激肝郁脾虛證與微生物-腦-腸軸相關(guān)性及逍遙散干預(yù)機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（24）：193-200.

[11] 丁鳳敏.抑郁癥肝郁脾虛證模型大鼠腸道通透性變化及逍遙散的調(diào)節(jié)機制[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2020.

[12] 周? 蓉.肝郁脾虛型抑郁癥大鼠海馬和腸道BDNF及其受體TRKB表達與逍遙散干預(yù)研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2019.

[13] 代? 靜.疏肝理脾方對非酒精性脂肪性肝炎大鼠腸道菌群的影響研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學，2019.

[14] 王柏果.基于肝脾相關(guān)理論探討降脂理肝湯對非酒精性脂肪肝大鼠腸黏膜屏障功能影響[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學，2018.

[15] 丁鳳敏，吳佳佳，鄒小娟，等.逍遙散對抑郁模型大鼠下丘腦、結(jié)腸中P物質(zhì)和血管活性腸肽的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（7）：3350-3352.

[16] 王武斌，于國華，史淵源.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學研究策略解析痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎的分子作用機制[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐，2020，34（1）：28-34.

[17] 羅運鳳，高? 潔，柴藝匯，等.痛瀉要方對肝郁脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸SERT，肝臟5-HT2AR蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（2）：15-21.

[18] 臧? 希.痛瀉要方調(diào)控腦腸肽5-HT、SP、NPY治療IBS肝郁脾虛證的疏肝止瀉機制研究[D].太原：山西中醫(yī)藥大學，2020.

[19] 林? 峰.痛瀉要方治療肝郁脾虛證腹瀉型腸易激綜合征患者的臨床觀察及對IL-1β、IL-10表達的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學，2019.

[20] 王玲玲.基于結(jié)腸水通道蛋白3/Claudin-1研究痛瀉要方治療IBS-D的機制[D].南充：川北醫(yī)學院，2018.

[21] 陳? 弋，王? 琛，徐秋英，等.兩種嶺南濕熱證小鼠模型腸道菌群動態(tài)變化的研究[J].世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2020，22（7）：2186-2197.

[22] 毛慧芳，安? 冬，李? 璐，等.不同中醫(yī)證型潰瘍性結(jié)腸炎腸道菌群特征性變化研究進展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2020，27（10）：141-144.

[23] 趙衛(wèi)華，馬? 亮.探討葛根芩連湯對2型糖尿病濕熱證腸道菌群的影響[J].藥品評價，2020，17（9）：11-12，19.

[24] 林? 立，梁惠卿，莊鴻莉，等.皂術(shù)茵陳方治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察及其對腸道菌群的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（6）：673-676.

[25] 徐? 立，符? 晶，方? 芳，等.加味茵陳五苓散治療濕熱蘊結(jié)型非酒精性脂肪性肝病的療效及對腸道菌群的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（12）：127-132.

[26] 吳元潔.脾與現(xiàn)代免疫相關(guān)性探討[J].中華中醫(yī)藥學刊，2007，25（2）：356-357.

[27] 趙國榮，陳研焰，何宜榮，等.基于“肝脾理論”探討腸源性內(nèi)毒素血癥致繼發(fā)性肝損傷[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2016，36（1）：44-46.

[28] 王? 涵，顧成娟，趙林華，等.從仝小林三味小方談現(xiàn)代臨床遣方用藥思路[J].吉林中醫(yī)藥，2020，40（1）：1-4.

（本文編輯? 賀慧娥 黎志清）