• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于網(wǎng)絡藥理學探討何首烏-丹參治療阿爾茨海默病的作用機制

    2021-07-06 21:03:28楊夢琳周小青伍大華張運輝鄭彩杏童天昊
    湖南中醫(yī)藥大學學報 2021年4期
    關鍵詞:網(wǎng)絡藥理學阿爾茨海默病何首烏

    楊夢琳 周小青 伍大華 張運輝 鄭彩杏 童天昊

    〔摘要〕 目的 應用網(wǎng)絡藥理學方法預測何首烏-丹參抗阿爾茨海默病(AD)的作用靶點及相關信號通路,挖掘其抗AD的作用機制。方法 通過中藥系統(tǒng)藥理學技術(shù)平臺(TCMSP)網(wǎng)站檢索何首烏-丹參的活性成分及對應的作用靶點,再通過Drugbank數(shù)據(jù)庫、Dis Ge NET數(shù)據(jù)庫和TTD數(shù)據(jù)庫獲得AD的主要致病靶點,采用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建藥物活性成分-靶點網(wǎng)絡圖,利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白與蛋白相互作用網(wǎng)絡,然后運用生物信息學的方法對關鍵靶點進行基因功能分析和通路富集分析,最后采用MTT法、ELISA法、比色法和實時熒光定量PCR法對網(wǎng)絡藥理學主要預測的生物過程與信號通路進行驗證。結(jié)果 研究共篩選出何首烏-丹參藥對的有效成分24個,對應靶點274個,與AD相關靶點共107個,相關信號通路前10條,GO分析相關度前20個靶點分子功能。細胞實驗證實了何首烏-丹參能有效提高PC12細胞的細胞存活率及抑制PC12細胞的炎癥反應和氧化應激反應,并促進Nrf2/HO-1信號通路的激活。結(jié)論 何首烏-丹參主要是通過抗炎和抗氧化應激對AD產(chǎn)生重要的治療作用,為后續(xù)臨床治療AD提供新的思路。

    〔關鍵詞〕 何首烏;丹參;阿爾茨海默病;網(wǎng)絡藥理學;作用機制

    〔中圖分類號〕R285? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2021.04.012

    〔Abstract〕 Objective To predict he anti-Alzheimer's disease (AD) target and related signaling pathways, and explore the anti-AD mechanism of Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata)-Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma) by network pharmacology. Methods The Chinese medicine system pharmacology technology platform (TCMSP) was used to search the active ingredients and corresponding targets of Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata)-Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma). The Drugbank database, the Dis Ge NET database and the TTD database were used to obtain the main pathogenic targets of AD. Cytoscape 3.7.1 software was used to construct the active ingredient-target network diagram. STRING database was used to construct the protein-protein interaction (PPI) network. The bioinformatics method was used to analyze the gene function and pathway enrichment analysis of key targets. Finally, the MTT, ELISA, colorimetry method and qRT-PCR were used to verify the main biological processes and signal pathways predicted by network pharmacology. Results A total of 24 active ingredients of Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata)-Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma) were screened , 274 corresponding targets, 107 targets related to AD, top 10 related signaling pathways, and top 20 target molecular functions by GO analysis. Cell experiments also proved that Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata)-Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma) could effectively improve the cell survival rate of PC12 cells and inhibit inflammation and oxidative stress response of PC12 cells, and promote the activation of Nrf2/HO-1 signaling pathway. Conclusion Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata)-Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma) has an important therapeutic effect on AD mainly through anti-inflammatory and anti-oxidative stress, which provides a new idea for subsequent clinical treatment of AD.

    〔Keywords〕 Heshouwu (Polygoni Multiflori Radix Praeparata); Danshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma); Alzheimer's

    disease; network pharmacology; mechanism of action

    阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD)是一種以認知功能下降、精神行為功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。隨著全球人口老齡化,AD發(fā)病率不斷升高,已成為現(xiàn)代醫(yī)學亟需解決的難題[2]。目前,西醫(yī)對AD病因及發(fā)病機制仍未完全闡明,尚無根治AD的藥物[3]。中醫(yī)通過辨病與辨證相結(jié)合,抓住AD病機特點,隨證加減用藥,在改善AD患者學習記憶等認知功能、提高生活和社會交往能力方面具有較確切的療效[4]。

    前期運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),中醫(yī)治療AD證候組合中,以腎虛血瘀型最多,腎精虧虛、瘀血阻絡是AD的主要病機,補腎活血法是治療AD的基本方法[5]。提取腎虛血瘀型方劑核心藥對何首烏-丹參,采用網(wǎng)絡藥理學方法分析藥物的化學成分、靶點和通路之間的關系,試圖從整體層面揭示中藥治療AD的作用機制。

    1 材料與方法

    1.1? AD核心藥對挖掘及其化學成分篩選

    借助中國中醫(yī)科學院研制的中醫(yī)傳承輔助平臺(2.5版本)建立AD方劑數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)挖掘[6],數(shù)據(jù)庫收集120位現(xiàn)代醫(yī)家的214個方劑,通過組方規(guī)律分析,獲得腎虛血瘀型方劑26個,涉及藥物164味,其中補腎藥中,何首烏出現(xiàn)20次,使用頻次最高;活血化瘀藥中,丹參出現(xiàn)16次,使用頻次最高。設置支持度為0.09,置信度為0.85時,何首烏-丹參配伍頻次最高(見表1)。關聯(lián)規(guī)則分析,出現(xiàn)何首烏時,出現(xiàn)丹參的概率為88.6%。因此,選取何首烏-丹參為腎虛血瘀型AD的核心藥對進行網(wǎng)絡藥理學分析。

    1.2? 何首烏和丹參有效成分及其靶點的篩選

    以“何首烏”“丹參”為關鍵詞,從TCMSP數(shù)據(jù)庫(中藥系統(tǒng)藥理學分析平臺,http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)查詢何首烏-丹參2味中藥的有效成分,本研究基于ADME(藥物吸收、分布、代謝、排泄)模型,運用OBioavail 1.1來預測有效成分的口服利用度(oral bioavailability, OB),對何首烏-丹參的化學組分進行OB和類藥性(drug likeness, DL)篩選,并設置OB≥20%及DL≥18%作為篩選條件。借助美國國家生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫(NCBI)和Uniprot數(shù)據(jù)庫,將物種限定為“Homo sapiens”,將靶點轉(zhuǎn)換成對應的基因。

    1.3? AD疾病相關基因檢索

    在Drugbank數(shù)據(jù)庫(https://www.drugbank.ca/)、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(http://www.disgenet.org/)和TTD數(shù)據(jù)庫(https://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)中篩選治療AD的相關靶點,以“Alzheimer”為檢索關鍵詞,并對檢索到的靶點進行處理,之后將3個數(shù)據(jù)庫重復項去除從而獲得最終的疾病靶點。

    1.4? 何首烏-丹參有效成分與AD共同靶點篩選及PPI網(wǎng)絡構(gòu)建

    將何首烏-丹參有效成分的相關靶點和AD的靶點導入OmicShare平臺(https://www.omicshare.com/)找出何首烏-丹參活性成分與AD的交集靶點,再將這些交集靶點導入到STRING數(shù)據(jù)庫,選擇物種為“Homo sapiens”進行操作,最小相互作用閥值設為“medium confidence=0.4”,得到PPI網(wǎng)絡,即“何首烏-丹參-靶點-AD”網(wǎng)絡。

    1.5? 關鍵靶基因的篩選

    應用Cytoscape 3.7.1軟件對PPI網(wǎng)絡進行拓撲屬性分析,計算PPI網(wǎng)絡整體的度(degree)、緊密度(closeness)和中介性(betweenness)”,以betweenness、closeness和degree的均數(shù)為“閾值”,選取betweenness、closeness和degree同時在閾值之上的靶點為“關鍵靶點”,明確PPI網(wǎng)絡中的關鍵靶點。

    1.6? 關鍵靶基因的代謝通路與生物過程分析

    為進一步研究何首烏-丹參抗AD的作用情況,采用Metascape平臺對何首烏-丹參的AD靶點群進行KEGG代謝通路富集分析,研究何首烏-丹參靶點的主要抗AD代謝通路;再進行GO分子功能富集分析,詮釋何首烏-丹參靶點的抗AD生物過程,Metascape的平臺列表與背景均選擇“Homo Sapiens”進行操作。篩選出AD與何首烏-丹參有效組分相關性前20的分子功能和前10的信號通路。

    1.7? 網(wǎng)絡構(gòu)建

    將何首烏-丹參有效成分、對應靶點導入Cytoscape 3.7.1構(gòu)建何首烏-丹參有效成分-基因靶點網(wǎng)絡。

    1.8? 體外驗證實驗

    1.8.1? 細胞與試劑? 大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤細胞株PC12細胞(長沙贏潤生物技術(shù)有限公司,批號2015032007);Aβ25-35(美國Sigma公司,批號053M4804V);谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px,批號A00512)、丙二醛(MDA,批號A00312)和超氧化物歧化酶(SOD,批號A00112)(均購自南京建成生物研究所);ELISA測定試劑盒(南京建成生物研究所南京建成生物研究所,IL-1β批號Y16036021,TNF-α批號Y17036022,IL-6批號Y14036607);Nrf2、HO-1引物合成(由上海生工生物工程有限公司提供);qRT-PCR試劑盒(中國北京康為世紀公司,批號50445);總RNA抽提試劑Trizol(中國北京康為世紀公司,批號36320);DMEM細胞培養(yǎng)液(默飛世爾生物化學制品有限公司,批號SH3002201);10%新生小牛血清(Hyclone Lab,批號220118612);PBS(北京索萊寶科技有限公司,批號SH30256);FBS(吉泰遠成生物科技有限公司,批號10099141)。何首烏和丹參飲片均購自湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,經(jīng)鑒定為正品。

    1.8.2? 藥物制備? 采用水提醇沉法制備何首烏-丹參水提物:何首烏-丹參質(zhì)量比1∶2,水和藥材質(zhì)量比9∶1,煎煮3次,每次50 min,合并藥液,加入75%乙醇定容置于4 ℃冰箱過夜,過濾雜質(zhì),低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到藥物干燥粉末(每克含生藥 3.6 g),4 ℃密封避光保存。

    1.8.3? 細胞培養(yǎng)及分組干預? PC12細胞培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)基(含10%FBS、1%P/S),37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng),細胞貼壁后取對數(shù)生長期細胞,分為5組。對照組:加入不含 FBS、P/S的DMEM中孵育24 h;模型組:予Aβ25-35(20 umol/L)孵育24 h[7];何首烏-丹參低劑量組(20 μg/mL)、中劑量組(40 μg/mL)、高劑量組(80 μg/mL)孵育24 h。

    1.8.4? MTT法檢測細胞存活率? 將5×MTT用稀釋液稀釋成1×MTT溶液;每孔加50 μ L1×MTT溶液,37 ℃孵育4 h;棄上清液,每個孔加入200 μL DMSO,在平板搖床上搖2~3 min使其均勻。酶標儀在570 nm波長處檢測每個孔PC12細胞的吸光度值。計算PC12細胞的存活率:

    1.8.5? ELISA法檢測PC12細胞上清液IL-1β、IL-6和TNF-α水平? PC12細胞以1×107接種于96孔板中,100 μL/孔,當80%融合時,分別給予各組處理因素,每組3個復孔。按實驗要求處理完成后,收集上清液留作待測標本。采用ELISA測定進行檢測,按照 ELISA測定試劑盒的說明進行操作。

    1.8.6? 比色法檢測PC12細胞培養(yǎng)上清液SOD、GSH-Px和MDA? 冰上裂解細胞,離心,取上清,制成樣品溶液,按GSH-Px、MDA和SOD試劑盒說明書操作,檢測各項指標。

    1.8.7? 實時熒光定量PCR法檢測PC12細胞上清液Nrf2、HO-1mRNA表達? Trizol法提取細胞總RNA,反轉(zhuǎn)錄合成cDNA,根據(jù)試劑盒說明書進行實時熒光定量PCR檢測。預變性引物見表2。

    1.8.8? 統(tǒng)計學處理? 實驗數(shù)據(jù)以“x±s”表示,采用SPSS 24.0軟件做統(tǒng)計分析,組間差異比較用單因素方差分析統(tǒng)計,方差齊者用LSD檢驗(方差不齊者先將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后使之方差齊),P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1? 何首烏-丹參有效成分的篩選

    本研究共篩選出何首烏-丹參藥對中含有的24個有效化學組分,其中何首烏有效成分9個(HSW1-9),丹參有效成分15個(DS10-24)。見表3。

    2.2? 有效成分-基因靶點網(wǎng)絡的構(gòu)建

    將篩選后的24個有效組分及274個相關靶點導入 Cytoscape 3.7.1構(gòu)建“有效成分-靶點網(wǎng)絡”(圖1)。24個橢圓形表示何首烏-丹參的有效成分,274個“V”形為有效成分作用靶點,共有1 610條邊代表靶點和化學成分之間的相互作用,體現(xiàn)了何首烏-丹參多成分、多靶點的特點。

    2.3? AD相關基因

    在Drugbank、DisGeNET和TTD數(shù)據(jù)庫AD的靶基因,共得到2 245個基因。

    2.4? 蛋白互作網(wǎng)絡構(gòu)建圖

    在Drugbank、DisGeNET和TTD數(shù)據(jù)庫檢索AD的靶點與何首烏-丹參作用的靶點有107個重復,這107個靶基因可能為何首烏-丹參抗AD的靶點。為研究各靶點在體內(nèi)的相互作用關系,尋找核靶點,將潛在靶點蛋白群進行PPI網(wǎng)絡分析,結(jié)果共發(fā)現(xiàn)107個靶蛋白發(fā)生相互作用,產(chǎn)生786條代表蛋白之間相互作用的邊。見圖2。

    2.5? 核心靶點分析結(jié)果

    Cytoscape 3.7.1計算得到,PPI網(wǎng)絡平均度值為15.5,平均介數(shù)為3.66×10-2,平均緊密度為0.52,度值、介數(shù)和緊密度均超過平均值的靶蛋白共8個,依次為GNB1、MAOB、SOD2、APP、Caspase-3、AKT1、GSK3β、MAPK1,說明以上8個靶點在PPI網(wǎng)絡中處于關鍵位置,很可能是何首烏-丹參抗AD的關鍵靶點。

    2.6? KEGG和GO分析結(jié)果

    通過GO數(shù)據(jù)庫分析,何首烏-丹參有效成分靶標與AD疾病靶標基因功能有炎癥反應、氧化應激反應、炎癥反應的負調(diào)節(jié)、老化、記憶、調(diào)亡過程等條目。見圖3。

    通過KEGG數(shù)據(jù)庫富集何首烏-丹參治療AD關鍵靶標所參與的通路主要涉及Nrf2/HO-1信號通路、MAPK信號通路、Toll-like receptor信號通路、NF-κB信號通路、AD等,說明何首烏-丹參可能主要通過調(diào)控炎癥反應、氧化應激、凋亡信號通路來防治AD。

    2.7? 各組PC12細胞存活率比較

    與對照組比較,模型組的PC12細胞的存活率明顯降低,有顯著性差異(P<0.01);與模型組相比,隨著何首烏-丹參濃度增加,PC12細胞存活率顯著上升(P<0.05,P<0.01),表明何首烏-丹參對PC12細胞具有明顯保護作用。見表4。

    2.8? 各組PC12細胞上清液IL-1β、IL-6和TNF-?琢水平

    何首烏-丹參作用PC12細胞24 h后,與對照組比較,模型組PC12細胞IL-1β、IL-6和TNF-?琢水平均顯著升高(P<0.01);與模型組比較,何首烏-丹參中、高劑量組的PC12細胞IL-1β、IL-6和TNF-?琢水平均明顯降低(P<0.05,P<0.01),表明何首烏-丹參對PC12細胞的炎癥反應具有明顯的抑制作用。見表5。

    2.9? 各組PC12細胞培養(yǎng)上清液SOD、GSH-Px和MDA比較

    與對照組比較,模型組SOD、GSH-Px明顯活力降低,MDA含量顯著升高(P<0.01)。與模型組比較,何首烏-丹參各組SOD、GSH-Px活力升高,MDA含量顯著降低(P<0.05,P<0.01),表明何首烏-丹參對PC12細胞的氧化應激反應具有明顯的抑制作用。見表6。

    2.10? 各組PC12細胞上清液Nrf2、HO-1 mRNA的表達

    與對照組比較,模型組細胞Nrf2、HO-1 mRNA表達水平顯著降低(P<0.01)。與模型組比較,何首烏-丹參各組能夠明顯提高Nrf2、HO-1 mRNA表達水平(P<0.05,P<0.01),說明何首烏-丹參能夠明顯促進Nrf2、HO-1基因的表達。見表7。

    3 討論

    AD屬于中醫(yī)學“癡呆”“呆證”等范疇,清代程國彭《醫(yī)學心悟》云:“腎主智,腎虛則智不足,故喜忘其前言”。腦為髓之海,腦髓的充養(yǎng)依靠腎的藏精,腎中精氣充盈,髓海得養(yǎng)[8]。張景岳在《景岳全書》中說:“凡心有瘀血,亦令健忘?!蹦I虛可致血瘀。而血瘀又進一步影響氣血運行,且“瘀血不去,新血不生”,血瘀可致血虛;又“精血同源”,血虛可致腎精衰少,因而血瘀也可致腎虛?,F(xiàn)代醫(yī)學研究亦表明腎虛與血瘀常相伴而行:腎虛時血液處于高凝狀態(tài),腎虛者常兼有血液流變學及微循環(huán)不同程度的異常[9]。全血黏度、血漿比黏度、紅細胞電泳、纖維蛋白原等與年齡的增加呈正比,血液朝著濃、黏、凝、聚的方向變化發(fā)展,微循環(huán)障礙遍及全身,出現(xiàn)不同程度的血瘀[10]。故AD其本為腎虛,其標為血瘀,腎虛血瘀為其主要證型,補腎活血為基本治法。

    本研究通過數(shù)據(jù)挖掘找出了治療腎虛血瘀型AD的一組核心藥對何首烏-丹參,該藥對是中醫(yī)臨床家廣泛使用的補腎活血藥物?!侗静菥V目》記載何首烏,氣溫,味苦澀,能固精益腎、養(yǎng)血益肝、健筋骨、烏須發(fā),為滋補腎精良藥。據(jù)《何首烏錄》記載,何首烏能“長筋益精……延年”。丹參具有活血祛瘀、安神之功效?!兜崮媳静荨吩唬骸把a心定志,安神寧心,治健忘怔忡,驚悸不寐。”[11]何首烏、丹參配伍可補腎填精、活血化瘀,其功效契合AD腎虛血瘀的基本病機。研究借助系統(tǒng)藥理學、藥代動力學和生物信息學方法來確定何首烏-丹參的活性化合物及與AD相關的靶點和通路。通過TCMSP平臺的OB和DL篩選,獲得何首烏-丹參的24個化合物,其中何首烏的有效成分中二苯乙烯苷的活性最高,可以作用39個靶點,而在丹參中活性最高的是丹參酮IIA,作用靶點達到了36個。研究發(fā)現(xiàn)[12-13],二苯乙烯苷可降低BACE1、Caspase-3表達,減少Aβ產(chǎn)生,改善神經(jīng)元損傷,以及增加突觸相關蛋白的表達,從而發(fā)揮對AD的治療作用。研究[14-15]顯示,丹參酮IIA可抑制小膠質(zhì)細胞增生,并進一步降低IL-1β、TNF-α炎性細胞因子的表達以及抑制Tau蛋白過度磷酸化對抗神經(jīng)細胞凋亡,從而發(fā)揮治療AD的作用。

    將潛在有效成分和AD共同靶點相映射,得到藥物-疾病共同作用靶點107個。關鍵靶點居前三位的是GNB1、MAOB、SOD2。GNB1參與炎癥趨化因子調(diào)節(jié)通路,研究發(fā)現(xiàn)GNB1介導Akt信號轉(zhuǎn)導并促進NF-κB的活化[16]。MAOB基因的異常表達或突變與AD的發(fā)生具有密切關系[17]。MAOB活性下降有利于保持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能,對機體的抗氧化及抗衰老有促進作用[18]?;趯寡趸瘧p傷的AD治療研究中發(fā)現(xiàn),SOD-2基因多態(tài)性與AD的發(fā)生發(fā)展有關[19]。GO富集分析結(jié)果表明,“何首烏-丹參”藥對的作用靶點分布在多種細胞組分中,以胞質(zhì)為主,通過多種結(jié)合方式參與生物進程,包括炎癥反應、氧化應激反應、凋亡過程、積極調(diào)節(jié)白細胞激活等。隨著近年對AD發(fā)病機制的研究,許多學者指出,腦內(nèi)炎性反應是AD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[20]。氧化應激反應在AD的發(fā)生和發(fā)展的過程中扮演著極其重要的角色[21]。在本研究篩選出的信號通路中,與何首烏-丹參有效靶點的關聯(lián)度最高的是Nrf2/HO-1信號通路。研究發(fā)現(xiàn)[22-24],Nrf2/HO-1信號通路是調(diào)控AD過程中炎癥反應、氧化應激的重要信號通路,Nrf2/HO-1信號通路的激活可以顯著增加大腦皮質(zhì)和海馬組織的抗炎和抗氧化應激反應能力,發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

    為了驗證網(wǎng)絡藥理學的分析結(jié)果,本研究選擇了何首烏-丹參對Aβ25-35誘導的PC12細胞的細胞存活率、炎癥反應、氧化應激反應、Nrf2/HO-1信號通路的調(diào)控作用進行了實驗驗證。驗證結(jié)果表明何首烏-丹參能有效抑制Aβ25-35誘導的PC12細胞的炎癥反應、氧化應激反應,并提高其細胞存活率,上調(diào)Nrf2/HO-1信號通路,最終抑制AD的發(fā)展。

    綜上,何首烏-丹參具有多成分、多靶點協(xié)同治療AD的作用。本文基于系統(tǒng)藥理學研究何首烏-丹參對AD的具體作用靶點及機制,對今后臨床運用中藥治療AD具有重要指導意義。

    參考文獻

    [1] MURPHY KELSEY E, PARK JOSHUA J. Can co-activation of Nrf2 and neurotrophic signaling pathway slow Alzheimer's disease?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2017, 18(6): 1168.

    [2] 王莎莎,張? 釗,張? 欣,等.中藥免疫治療阿爾茨海默病的研究進展[J]. 藥學學報,2018,53(7):1023-1029.

    [3] 楊婷婷,周紅靜,曾晨葉,等.新型天麻素衍生物對阿爾茨海默病模型小鼠的保護作用[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2019,36(5):537-541.

    [4] 張海波,孫? 陽.石杉堿甲對阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白表達的影響[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2017,29(2):290-293,254.

    [5] 吳? 岳,張? 婷.董克禮教授運用補腎活血法治療中老年疾病經(jīng)驗介紹[J].中醫(yī)藥導報,2007,13(2):23-24,38.

    [6] 宋克立,張瓊瓊,王曉晗,等.基于數(shù)據(jù)挖掘研究現(xiàn)代中醫(yī)治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律[J].世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2019,21(7): 1424-1429.

    [7] 張運輝,伍大華,袁春云,等.二苯乙烯苷和三七總皂苷配伍對Aβ25-35致PC12細胞損傷影響的研究[J].湖南中醫(yī)藥大學學報, 2015,35(9):20-22.

    [8] 袁德培,邱幸凡,王? 平,等.腎虛髓衰、腦絡痹阻是老年性癡呆的基本病機[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(8):732-734.

    [9] 何成奇,易文遠,熊素芳,等.男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松腎虛三證與血液流變學變化關系的臨床研究[J].四川醫(yī)學,2001(10):892-893.

    [10] 成紹武.中醫(yī)對動脈粥樣硬化的認識及防治研究進展[J].湖南中醫(yī)藥導報,2003,9(7):66-68.

    [11] 蘭? 茂,于乃義,于蘭馥整理.滇南本草[M].昆明:云南科技出版社, 2004:218.

    [12] 劉? 寧,楊曉穎,黃? 健,等.二苯乙烯苷對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)病理形態(tài)學及腦BACE1表達的影響[J].右江民族醫(yī)學院學報,2016,38(6):559-562.

    [13] 張? 旭.二苯乙烯苷對α-突觸核蛋白過表達和聚集的影響及其作用機制[D].北京:首都醫(yī)科大學,2017.

    [14] 李? 辰.丹參酮ⅡA對伴有腸源性內(nèi)毒素血癥的阿爾茨海默病樣大鼠的作用探討[D].太原:山西醫(yī)科大學,2016.

    [15] JADOON SARMAD SHERAZ.丹參酮IIA對阿爾茨海默病的防治作用及機制研究[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學,2019.

    [16] YANG M, HE R L, BENOVIC J L, et al. Β-Arrestin1 interacts with the G-protein subunits β1γ2 and promotes β1γ2-dependent Akt signalling for NF-κB activation[J]. Biochemical Journal, 2009, 417(1): 287-296.

    [17] 謝? 寧,宋琳莉,牛英才,等.地黃飲子影響阿爾茨海默病模型大鼠大腦單胺氧化酶B基因的表達[J].中國臨床康復,2006,10(23): 57-59.

    [18] NICOTRA A, PIERUCCI F, PARVEZ H, et al. Monoamine oxidase expression during development and aging[J]. NeuroToxicology, 2004, 25(1/2): 155-165.

    [19] WIENER H W, PERRY R T, CHEN Z, et al. A polymorphism in SOD2 is associated with development of Alzheimer's disease[J]. Genes, Brain and Behavior, 2007, 6(8): 770-776.

    [20] DI MARCO L Y, FARKAS E, MARTIN C, et al. Is vasomotion in cerebral arteries impaired in Alzheimer's disease?[J]. Journal of Alzheimer's Disease, 2015, 46(1): 35-53.

    [21] UMENO A, BIJU V, YOSHIDA Y. In vivo ROS production and use of oxidative stress-derived biomarkers to detect the onset of diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and diabetes[J]. Free Radical Research, 2017, 51(4): 413-427.

    [22] 王凱華.基于線粒體功能失調(diào)與Nrf2介導的抗氧化應激探索柚皮素對腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護作用[D].廣州:南方醫(yī)科大學,2017.

    [23] 蘇永興,馬爭飛,張? 蕾,等.青蒿素通過Nrf2/HO-1通路改善Aβ1-42對SH-SY5Y細胞的細胞毒性作用[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2018,35(7):591-594.

    [24] YU N H, HUANG Y P, JIANG Y, et al. Ganoderma lucidum triterpenoids (GLTs) reduce neuronal apoptosis via inhibition of ROCK signal pathway in APP/PS1 transgenic Alzheimer's disease mice[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020, 2020: 9894037.

    (本文編輯? 蘇? 維)

    猜你喜歡
    網(wǎng)絡藥理學阿爾茨海默病何首烏
    制何首烏引起藥品不良反應1例報道
    基于網(wǎng)絡藥理學方法分析中藥臨床治療胸痹的作用機制
    從網(wǎng)絡藥理學角度研究白芍治療類風濕關節(jié)炎的作用
    基于網(wǎng)絡藥理學的沙棘總黃酮治療心肌缺血的作用機制研究
    基于網(wǎng)絡藥理學分析丹參山楂組分配伍抗動脈粥樣硬化的作用機制研究
    基于內(nèi)容分析法對阿爾茨海默病患者居家照護概念的解析
    瑣瑣葡萄多糖對阿爾茨海默病模型大鼠行為學和形態(tài)學的影響
    HSP70敲低對AD轉(zhuǎn)基因果蠅的神經(jīng)保護作用
    功能磁共振成像在輕度認知障礙患者中的應用研究進展
    香菇何首烏降血脂
    飲食科學(2016年4期)2016-07-06 11:21:34
    国产男女内射视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 欧美日本视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜福利视频精品| 久久人人爽人人片av| 日本黄色片子视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 69人妻影院| 国产精品人妻久久久影院| 特大巨黑吊av在线直播| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 777米奇影视久久| av网站免费在线观看视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 2022亚洲国产成人精品| 日本午夜av视频| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲综合色惰| av免费在线看不卡| 久久久久久久午夜电影| 中国国产av一级| 国内精品宾馆在线| 国产免费又黄又爽又色| 两个人的视频大全免费| 日韩三级伦理在线观看| 免费观看的影片在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲经典国产精华液单| www.色视频.com| 午夜福利视频精品| 97在线人人人人妻| 国产精品一区二区性色av| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 97超碰精品成人国产| 国产乱人视频| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜爱爱视频在线播放| 久久亚洲国产成人精品v| 男人舔奶头视频| 国产亚洲91精品色在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99久久精品一区二区三区| 交换朋友夫妻互换小说| 男女国产视频网站| 久久人人爽人人片av| 免费看不卡的av| 久久久亚洲精品成人影院| 九色成人免费人妻av| 精品久久久噜噜| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 性插视频无遮挡在线免费观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | av网站免费在线观看视频| 亚洲av免费在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 女人被狂操c到高潮| 青春草视频在线免费观看| 成人毛片60女人毛片免费| 午夜激情久久久久久久| 国产精品熟女久久久久浪| 国产日韩欧美在线精品| 男人舔奶头视频| 中国国产av一级| 性色av一级| 中文资源天堂在线| 视频区图区小说| 一个人观看的视频www高清免费观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 午夜亚洲福利在线播放| 中文字幕制服av| 99久久九九国产精品国产免费| eeuss影院久久| 国产免费视频播放在线视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 一级毛片 在线播放| 毛片女人毛片| 人人妻人人看人人澡| 亚洲av国产av综合av卡| 免费大片18禁| 亚洲国产精品国产精品| 两个人的视频大全免费| 青青草视频在线视频观看| 亚洲成人一二三区av| 国产欧美亚洲国产| av免费在线看不卡| 人妻少妇偷人精品九色| 国产免费又黄又爽又色| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久久久久久精品精品| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲国产高清在线一区二区三| 五月玫瑰六月丁香| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产精品99久久99久久久不卡 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 久久精品国产a三级三级三级| 国产老妇女一区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 亚洲真实伦在线观看| 久久影院123| 久久精品久久久久久久性| 国产午夜精品一二区理论片| 精品国产三级普通话版| 高清欧美精品videossex| 欧美97在线视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产69精品久久久久777片| 搞女人的毛片| 国产一区亚洲一区在线观看| 超碰97精品在线观看| 五月开心婷婷网| 色吧在线观看| 三级国产精品片| 免费大片黄手机在线观看| 成人国产麻豆网| 插阴视频在线观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 成人国产麻豆网| 禁无遮挡网站| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩一区二区三区影片| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产男女内射视频| 一本久久精品| 干丝袜人妻中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 街头女战士在线观看网站| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 插阴视频在线观看视频| 日本三级黄在线观看| www.av在线官网国产| 少妇人妻一区二区三区视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日韩成人伦理影院| 男女边摸边吃奶| 欧美精品国产亚洲| 久久久色成人| tube8黄色片| 99精国产麻豆久久婷婷| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 国产成人福利小说| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 免费高清在线观看视频在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲图色成人| 亚洲av国产av综合av卡| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | 亚洲人成网站在线播| 国产av码专区亚洲av| 亚洲自偷自拍三级| 中文字幕亚洲精品专区| 日韩一本色道免费dvd| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美成人a在线观看| av在线app专区| 制服丝袜香蕉在线| 欧美激情在线99| 精品一区二区三卡| 婷婷色综合大香蕉| 日韩 亚洲 欧美在线| 黄色配什么色好看| 五月玫瑰六月丁香| 内地一区二区视频在线| 午夜福利在线在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 最新中文字幕久久久久| 熟女人妻精品中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 欧美性感艳星| 亚洲三级黄色毛片| 精品国产乱码久久久久久小说| 99久久精品国产国产毛片| 中国美白少妇内射xxxbb| 少妇人妻 视频| 国产人妻一区二区三区在| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 免费电影在线观看免费观看| 久久99热6这里只有精品| av福利片在线观看| 国产视频首页在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 在线 av 中文字幕| 国产高清不卡午夜福利| 听说在线观看完整版免费高清| 97在线人人人人妻| av免费观看日本| 亚洲av免费高清在线观看| 人妻一区二区av| 高清日韩中文字幕在线| 如何舔出高潮| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲国产精品999| 99久久中文字幕三级久久日本| 麻豆乱淫一区二区| 寂寞人妻少妇视频99o| 超碰av人人做人人爽久久| 涩涩av久久男人的天堂| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产乱来视频区| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 日韩一本色道免费dvd| 欧美成人a在线观看| 人人妻人人看人人澡| 久久久久久伊人网av| 国产精品国产三级国产专区5o| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 亚洲精品亚洲一区二区| videossex国产| 久久亚洲国产成人精品v| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 免费观看在线日韩| 精品久久久久久久末码| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲精品456在线播放app| 永久免费av网站大全| 欧美激情在线99| 人人妻人人看人人澡| 免费电影在线观看免费观看| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久午夜欧美精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 欧美一级a爱片免费观看看| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品一区www在线观看| 黄色一级大片看看| 国国产精品蜜臀av免费| av黄色大香蕉| 在线观看一区二区三区| 免费看av在线观看网站| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲色图综合在线观看| 久久久久久久久久成人| 舔av片在线| 黄色欧美视频在线观看| 美女国产视频在线观看| 日本三级黄在线观看| 亚洲欧美精品专区久久| 日韩一区二区三区影片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费观看无遮挡的男女| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人漫画全彩无遮挡| 联通29元200g的流量卡| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 草草在线视频免费看| 最近的中文字幕免费完整| 插逼视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 日本熟妇午夜| 久久久久久久精品精品| 国产伦在线观看视频一区| 少妇的逼好多水| 亚洲av在线观看美女高潮| 精品人妻视频免费看| 最近的中文字幕免费完整| 永久网站在线| 亚洲av免费高清在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲av一区综合| 赤兔流量卡办理| 亚洲av免费在线观看| 亚洲图色成人| 99久久精品热视频| 欧美成人午夜免费资源| 在线观看一区二区三区| 欧美极品一区二区三区四区| 国产极品天堂在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 国产欧美亚洲国产| 91在线精品国自产拍蜜月| 中文资源天堂在线| av在线天堂中文字幕| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产精品国产三级专区第一集| 久久国内精品自在自线图片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 91久久精品国产一区二区成人| 久久亚洲国产成人精品v| 有码 亚洲区| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品人妻久久久影院| 伊人久久国产一区二区| 亚洲综合色惰| 中文在线观看免费www的网站| 26uuu在线亚洲综合色| 久久99热6这里只有精品| 久久久亚洲精品成人影院| 老司机影院成人| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久97久久精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 午夜免费鲁丝| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产精品成人在线| 青春草国产在线视频| 久久久亚洲精品成人影院| 男人爽女人下面视频在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 精品久久久精品久久久| 国产av码专区亚洲av| 一边亲一边摸免费视频| 99热这里只有是精品在线观看| 免费看不卡的av| 22中文网久久字幕| 有码 亚洲区| 一级av片app| 大陆偷拍与自拍| 有码 亚洲区| 亚洲人成网站在线播| 日韩欧美 国产精品| 日本av手机在线免费观看| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产黄片视频在线免费观看| 内地一区二区视频在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 丰满乱子伦码专区| 亚洲图色成人| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产精品偷伦视频观看了| 成人无遮挡网站| 看黄色毛片网站| 亚洲综合色惰| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产高清不卡午夜福利| 噜噜噜噜噜久久久久久91| av黄色大香蕉| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产在视频线精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一区二区av电影网| 亚洲自偷自拍三级| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 青青草视频在线视频观看| a级一级毛片免费在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久国产乱子免费精品| 亚洲精品国产av成人精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 在线观看av片永久免费下载| 超碰av人人做人人爽久久| 新久久久久国产一级毛片| 久久99精品国语久久久| 午夜福利视频1000在线观看| av在线亚洲专区| xxx大片免费视频| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲人成网站在线观看播放| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品一二三区在线看| 免费观看av网站的网址| 日本av手机在线免费观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费观看a级毛片全部| 精品人妻熟女av久视频| 国内精品美女久久久久久| 99久国产av精品国产电影| 麻豆久久精品国产亚洲av| 成年人午夜在线观看视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 最近2019中文字幕mv第一页| 一区二区三区精品91| 性色av一级| av国产免费在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 精品久久久久久电影网| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av福利一区| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久精品94久久精品| 亚洲性久久影院| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产黄片美女视频| 禁无遮挡网站| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产乱来视频区| 成人黄色视频免费在线看| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲av成人精品一二三区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 夜夜爽夜夜爽视频| 搡老乐熟女国产| 99re6热这里在线精品视频| 欧美激情在线99| 老司机影院毛片| 日本一二三区视频观看| av网站免费在线观看视频| 人妻系列 视频| 街头女战士在线观看网站| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产精品一及| 久久这里有精品视频免费| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲欧洲日产国产| 国产探花极品一区二区| 美女内射精品一级片tv| 国产精品一区二区性色av| 午夜激情福利司机影院| 国产一区二区在线观看日韩| 久久久a久久爽久久v久久| 麻豆国产97在线/欧美| 97超碰精品成人国产| 国产黄片视频在线免费观看| 99热6这里只有精品| 午夜日本视频在线| 欧美 日韩 精品 国产| 少妇人妻久久综合中文| 男人添女人高潮全过程视频| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品一区二区在线观看99| 国内精品宾馆在线| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产熟女欧美一区二区| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲自拍偷在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 超碰97精品在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| tube8黄色片| av一本久久久久| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产91av在线免费观看| 午夜激情久久久久久久| 久久久久久久久久成人| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 午夜福利高清视频| 成人二区视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | av卡一久久| 我的老师免费观看完整版| 麻豆乱淫一区二区| 99久久精品热视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成人综合一区亚洲| 在线观看美女被高潮喷水网站| 免费av不卡在线播放| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 别揉我奶头 嗯啊视频| 2018国产大陆天天弄谢| 高清视频免费观看一区二区| 插阴视频在线观看视频| 午夜福利在线在线| 久久精品国产a三级三级三级| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲精品aⅴ在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久成人免费电影| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美3d第一页| 爱豆传媒免费全集在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 一级毛片我不卡| 国产黄色免费在线视频| av线在线观看网站| 97在线视频观看| 精品酒店卫生间| 麻豆成人午夜福利视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲色图综合在线观看| 永久免费av网站大全| 香蕉精品网在线| 精品午夜福利在线看| 欧美+日韩+精品| 最近手机中文字幕大全| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 夫妻午夜视频| 亚洲av二区三区四区| 久久久色成人| 亚洲自拍偷在线| 日本一本二区三区精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 免费观看av网站的网址| 又爽又黄无遮挡网站| 黑人高潮一二区| 在线精品无人区一区二区三 | 精品一区二区三卡| 亚洲色图综合在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 99热这里只有精品一区| 有码 亚洲区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 黄色视频在线播放观看不卡| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 精品少妇久久久久久888优播| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 午夜激情福利司机影院| 日日撸夜夜添| 国产伦在线观看视频一区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲精品,欧美精品| 真实男女啪啪啪动态图| 观看美女的网站| 国产成人精品久久久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 国产av不卡久久| 国产成人精品福利久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 少妇人妻久久综合中文| 国产毛片在线视频| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精品成人久久久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av国产久精品久网站免费入址| 交换朋友夫妻互换小说| 久久精品国产亚洲av天美| 国产高清国产精品国产三级 | 哪个播放器可以免费观看大片| 欧美高清性xxxxhd video| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| www.av在线官网国产| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲精品自拍成人| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲国产欧美在线一区| 女人久久www免费人成看片| 久久精品夜色国产| 色吧在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 水蜜桃什么品种好| 免费av毛片视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产一区二区在线观看日韩| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲综合精品二区| av国产免费在线观看| 久久久精品免费免费高清| 丰满少妇做爰视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| www.av在线官网国产| 久久久久国产精品人妻一区二区| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲在久久综合| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲av男天堂| 天天一区二区日本电影三级| 最近2019中文字幕mv第一页| 最近最新中文字幕免费大全7| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 黄色配什么色好看| 一级黄片播放器| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久久国产网址| 99热6这里只有精品| 亚洲精品色激情综合| 看十八女毛片水多多多| 国产亚洲一区二区精品| 高清av免费在线| 国产老妇女一区| 欧美 日韩 精品 国产| 综合色av麻豆| 免费观看在线日韩| 免费黄网站久久成人精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图|