2種化療方案治療晚期上皮性卵巢癌的臨床研究

張金蓮，覃世運(yùn)，陳美娟，彭芝蓮，黃秋雅，王傳靜，張春花

（1.海南省第三人民醫(yī)院腫瘤科，海南三亞572000；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南長(zhǎng)沙410008）

卵巢癌嚴(yán)重影響著女性健康，是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤，約90%卵巢癌病理類型為卵巢上皮細(xì)胞腫瘤。該病主要發(fā)生在絕經(jīng)后女性（55～64 歲）[1-2]。卵巢癌發(fā)病隱匿，腫瘤標(biāo)志特異性不高，2/3 卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是Ⅲ或Ⅳ期，早期診斷和治療是影響預(yù)后的最重要因素[3-4]。Ⅰ期卵巢上皮細(xì)胞惡性腫瘤患者5年生存率為92%，而進(jìn)展期患者5年生存率只有17%～28%[5-6]。目前對(duì)晚期患者采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。在細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）可以提高晚期卵巢癌生存率，改善預(yù)后[7-8]。早在1996年就有研究證明紫杉醇可以改善晚期卵巢癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期[9]，從此確立了紫杉醇在卵巢癌治療中的地位。本文就紫杉醇聯(lián)合不同鉑類藥物治療晚期卵巢癌的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)評(píng)價(jià)治療后藥物的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年6月在海南省第三人民醫(yī)院確診為晚期上皮性卵巢癌并行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者93 例。術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)均為卵巢上皮惡性腫瘤（術(shù)后殘余病灶≥1 cm），包括漿液性腺癌61 例，黏液性腺癌28 例，子宮內(nèi)膜癌4 例。年齡32～74 歲，平均（54.08±2.34）歲。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期分期：Ⅲ期64 例，Ⅳ期29 例；根據(jù)不同鉑類藥物治療分為兩組，一組為TC 組（紫杉醇+卡鉑）45例，另一組為TP 組（紫杉醇+順鉑）48 例。TC組年齡33～74歲，平均（54.13±6.16）歲；＞60歲患者17例；TP組年齡36～75歲，平均（56.92±5.53）歲；＞60 歲患者19 例。患者均知情同意并通過醫(yī)院倫理要求。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①初治確診卵巢癌患者，經(jīng)病理組織學(xué)確診為原發(fā)卵巢上皮惡性腫瘤；②血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、大便常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖基本正常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①術(shù)前輔助放化療的患者；②一般狀況差，不能耐受化療，術(shù)后卡氏行為狀態(tài)評(píng)分＜70 分；③既往明確診斷消化性潰瘍；④對(duì)本研究藥物過敏或耐受；⑤存在嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙或凝血功能障礙者；⑥其他腫瘤病史；⑦術(shù)后隨訪時(shí)間不足或資料不全者。

1.3 方法

所有患者無論使用哪種化療方案，化療前1 天均進(jìn)行水化處理，靜脈補(bǔ)液2 000～3 000 ml/d。所有患者紫杉醇用藥前進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理，包括口服地塞米松片、肌內(nèi)注射苯海拉明。治療過程中給予相同的止吐方案。兩組患者第1 天均給予紫杉醇（?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆瑖?guó)藥準(zhǔn)字H20063169，5 ml∶30 mg）175 mg/m2，第2 天根據(jù)不同組別分別靜脈滴注卡鉑（濟(jì)南齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，10 ml∶100 mg）AUC5 和順鉑（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H53021740，2 ml∶10 mg）75 mg/m2。上述2 種化療方案均以21 d 為1 個(gè)療程，治療期間觀察患者的不良反應(yīng)，治療4 個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）為腫瘤灶完全消失，持續(xù)4周；部分緩解（PR）為病灶縮小＞30%，持續(xù)4 周；穩(wěn)定（SD）為非CR/PR/PD；進(jìn)展（PD）為病灶增大＞20%～30%，或/和病灶增加[10]?？傆行?CR+PR。不良反應(yīng)主要包括：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，程度分為0～Ⅳ級(jí)[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；等級(jí)資料以頻數(shù)表示，用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.417，P=0.838）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較

TC 組與TP 組骨髓抑制率分別為48.9%（22/45）和35.4%（17/48），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=14.498，P=0.000），TC 組高于TP 組（見表3）。TC 組與TP 組年齡＞60 歲患者的骨髓抑制率分別為72.7%（16/22）和76.5%（13/17），經(jīng)Fisher 確切概率法，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.917）（見表4）。TC 組與TP 組消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為24.4%（11/45） 和37.5% （18/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=18.764，P=0.000），TP 組高于TC 組（見表5）。

表3 兩組患者化療后骨髓抑制情況比較 例

表4 兩組不同年齡患者骨髓抑制率比較 例

表5 兩組患者化療后消化道反應(yīng)情況 例

3 討論

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，病死率是婦科惡性腫瘤之首，并且發(fā)病率逐年增加[12-13]?；诼殉驳慕馄饰恢茫缙诼殉舶r有特異性癥狀，基于癥狀學(xué)診斷的卵巢癌通常是晚期腫瘤，患者預(yù)后較差，治療后易復(fù)發(fā)[14-15]。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是治療晚期上皮性卵巢癌的常用方式，其中化療標(biāo)準(zhǔn)方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物[16-17]。

紫杉醇是從紅豆杉中提取的抗腫瘤藥物，不影響細(xì)胞DNA、RNA 合成，其抗腫瘤作用機(jī)制為抑制細(xì)胞有絲分裂，阻止微管蛋白在有絲分裂過程中形成紡錘體、紡錘絲，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[18-19]。鉑類藥物是細(xì)胞毒性藥物，具有通過抑制細(xì)胞DNA 復(fù)制，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性，同時(shí)與多種抗癌藥物有協(xié)同且無交叉耐藥的特點(diǎn)，目前仍為多種實(shí)體瘤的一線用藥[20]。不同鉑類藥物對(duì)患者的作用效果有一定差異。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，對(duì)組織的穿透力比卡鉑強(qiáng)，療效較好，抗癌譜廣，但對(duì)抗腫瘤部位沒有明顯選擇性，且副作用比較明顯[21]；卡鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，水溶性相對(duì)較好，且其引起的神經(jīng)毒性、腎毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較少，但可能受治療前腎功能影響而減低患者血小板[22]。

本研究中，TP 組與TC 組總有效率比較無差異，可見TC 和TP 方案對(duì)晚期上皮性卵巢癌均療效確切?？ㄣK和順鉑作用機(jī)制相似，兩者均有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，可通過抑制癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞作用，達(dá)到阻斷腫瘤增殖的效果。而紫杉醇和鉑類的抗癌機(jī)制不同，聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)作用基本不會(huì)疊加[23]。故2 種術(shù)后化療方案用于晚期上皮性卵巢癌均有明顯療效。

由于化療藥物的選擇性較差，在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)容易對(duì)正常細(xì)胞造成一定損傷，引起患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，其中常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)等[24]。對(duì)化療藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)是腫瘤治療療效綜合判定的條件之一。本研究結(jié)果表明，TC 組骨髓抑制率明顯高于TP 組，對(duì)骨髓抑制患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組＞60 歲患者的骨髓抑制率比較無明顯差異，表明順鉑用于晚期上皮性卵巢癌患者對(duì)骨髓抑制方面影響更小。有文獻(xiàn)報(bào)道，骨髓抑制與骨髓儲(chǔ)備能力有關(guān)[25]，骨髓基礎(chǔ)儲(chǔ)備能力差的患者更易出現(xiàn)化療后骨髓抑制。但卡鉑用于晚期上皮性卵巢癌引起骨髓抑制的具體作用機(jī)制尚不清楚，可能與治療前患者腎小球?yàn)V過率低下影響卡鉑所致血小板減少等有關(guān)。此外，本研究中TP 組消化道反應(yīng)發(fā)生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)，患者基本可以耐受，大部分停藥后可自行恢復(fù)，不影響下一周期化療。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較重的Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在初次減瘤術(shù)滿意程度相同的情況下，TP 化療方案對(duì)患者毒副作用較小。

本研究尚存在不足之處：納入標(biāo)本量較少，且為單一中心來源數(shù)據(jù)，所得結(jié)論有待擴(kuò)大樣本量、收集多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

TP 和TC 方案均可用于卵巢癌患者術(shù)后化療方案，總有效率無明顯差異；但在毒副反應(yīng)方面，TC組骨髓抑制率更高，TP 組雖然總體消化道反應(yīng)發(fā)生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)，患者尚可耐受。