硼替佐米不同給藥途徑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變的影響

左曉佳，葉麗霖，馮盡意，邢 苗，史文婷，劉定勝,*

0 引言

硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，在多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)中療效顯著[1-3]。近年來，隨著硼替佐米在我國的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也越來越受到關(guān)注。研究表明，在MM治療過程中，與硼替佐米相關(guān)的周圍神經(jīng)病變(Peripheral neuropathy，PN)的發(fā)生率為40%～60%[4-8]。周圍神經(jīng)病變的高發(fā)生率和嚴(yán)重程度在一定程度上影響了硼替佐米的應(yīng)用和療效[9-11]。因此，PN作為硼替佐米的主要不良反應(yīng)受到重視。為探索減少硼替佐米導(dǎo)致PN的方法，本文回顧性分析了靜脈注射與皮下注射硼替佐米治療后PN的發(fā)生情況，旨在為通過改變硼替佐米給藥途徑來減少PN的發(fā)生提供更多臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 2012年1月至2020年3月淮安市第一人民醫(yī)院和上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院收治的46例初診MM患者，均使用含硼替佐米方案治療3個(gè)療程以上，具體方案：PD，硼替佐米+地塞米松；PAD，硼替佐米+阿霉素+地塞米松；PCD，硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松。為減少其他因素對(duì)PN的影響，有以下情況的病例予以排除：①治療方案中含有長春新堿、沙利度胺、雷利度胺；②患者應(yīng)用硼替佐米治療前已有PN；③糖尿病患者。根據(jù)硼替佐米的不同給藥途徑分為靜脈注射組和皮下注射組。

1.2 方法 靜脈注射組和皮下注射組患者的硼替佐米用量均為1.3 mg/m2，分別于每療程的第1、4、8、11天進(jìn)行注射。使用過程中對(duì)患者進(jìn)行PN分級(jí)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)4.0版[12]。1級(jí)不調(diào)整硼替佐米的劑量和使用時(shí)間；1級(jí)伴疼痛或2級(jí)，硼替佐米改為每周1次；2級(jí)伴疼痛或3級(jí)，暫停使用硼替佐米。靜脈注射組：將硼替佐米與生理鹽水配置成1 mg/ml，外周靜脈快速推注；皮下用藥組：硼替佐米與生理鹽水配置成2.5 mg/ml，在雙側(cè)腹部、大腿外側(cè)輪替進(jìn)行皮下注射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)比靜脈注射組和皮下注射組PN發(fā)生率和嚴(yán)重程度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 靜脈注射組與皮下注射組在性別、年齡及使用硼替佐米療程上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。靜脈注射組平均使用5.18個(gè)療程，皮下注射組平均使用5.39個(gè)療程。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者PN發(fā)生率比較 靜脈注射組中PN發(fā)生率為50%(11/22)，其中感覺神經(jīng)病變不伴疼痛患者10例，感覺神經(jīng)伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者1例，而皮下注射組中PN發(fā)生率為25%(6/24)，均為感覺神經(jīng)病變不伴疼痛患者。兩組PN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。見表2。

2.3 兩組患者PN嚴(yán)重程度的比較 靜脈注射組中91%(20/22)的患者PN分級(jí)為1級(jí)，4.5%(1/22)的患者為2級(jí)，4.5%(1/22)的患者為3級(jí)。皮下注射組中100%(24/24)的患者PN分級(jí)為1級(jí)，無2級(jí)和3級(jí)PN發(fā)生。兩組PN分級(jí)為1級(jí)的患者例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見表2。

表2 兩組患者PN類型及分級(jí)情況比較[例(%)]

3 討論

作為治療MM的主要藥物，硼替佐米的療效得到了肯定[1-3]。雖然含硼替佐米的治療方案給MM患者帶來了更長的無進(jìn)展生存期和總生存期，但其不良反應(yīng)不能忽視。PN作為MM的常見不良反應(yīng)，已受到廣泛關(guān)注。有研究顯示，通過延長硼替佐米間隔時(shí)間或減少硼替佐米的劑量來減少PN，這些辦法在一定程度上可以減少PN的發(fā)生，但也帶來使用周期延長、依從性降低及療效降低等問題[2,10-11,13-14]。

已有相關(guān)研究表明，改變硼替佐米的使用途徑可以減少PN的發(fā)生。Meteos等[15]對(duì)比皮下注射與靜脈注射硼替佐米的有效性和安全性，結(jié)果顯示，兩組療效相當(dāng)，而皮下注射組周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率低于靜脈注射組。本文回顧性研究了46例初診MM患者，結(jié)果表明，皮下注射硼替佐米較靜脈注射可以降低PN的發(fā)生率。

硼替佐米相關(guān)性PN的機(jī)制比較復(fù)雜，有研究顯示，其可能與缺氧誘導(dǎo)因子、炎癥因子、鈣通道、神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管生長因子等因素有關(guān)[11,16-19]。而目前對(duì)皮下注射硼替佐米減少PN的機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射硼替佐米達(dá)到最大血漿濃度約為靜脈注射的1/10，達(dá)到最大血漿濃度所需要的時(shí)間也明顯延長，認(rèn)為硼替佐米相關(guān)性PN呈劑量累積性毒性，而皮下注射吸收緩慢，達(dá)到最大血漿濃度時(shí)間長，最大血漿濃度低，因而PN發(fā)生率降低[20-21]。

Moreau等[20]研究了初診及復(fù)發(fā)的222例MM患者，發(fā)現(xiàn)靜脈和皮下注射硼替佐米周圍神經(jīng)病變的級(jí)別也有差異，皮下注射均低于靜脈注射給藥。本研究中，僅在靜脈注射組中出現(xiàn)2級(jí)和3級(jí)PN(各1例)，其他病例均為1級(jí)。兩組PN分級(jí)為1級(jí)的患者例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因2級(jí)和3級(jí)PN病例數(shù)太少，無法進(jìn)行比較。本研究病例均為初診患者，沒有難治復(fù)發(fā)患者，且排除了疾病本身已導(dǎo)致的PN，使用的方案排除了常見的引起PN的藥物，另外，本研究的病例數(shù)較少，使用療程較短，可能是在病變程度上與其他研究不一致的原因。

本研究表明,與靜脈注射相比，皮下注射硼替佐米可以有效降低多發(fā)性骨髓瘤患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，可以作為硼替佐米治療MM的給藥途徑。