阿托伐他汀鈣片治療2型糖尿病大血管病變患者的肝臟安全性

孫明珠，趙 柳，權(quán)曉娟，章 琳，李秀麗

0 引言

我國糖尿病患者已達1.14億，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)約占93%～95%[1-2]。對于T2DM合并大血管病變的患者,不僅要控制血糖，還需控制血脂，所以應(yīng)用調(diào)脂藥物非常關(guān)鍵。但實際使用過程中，因擔心他汀類藥物的肝臟毒性，尤其是血漿轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，他汀類藥物使用受限較多。目前認為，使用他汀類藥物時肝毒性風(fēng)險增高，可能增加肝臟脂肪沉積，但血漿轉(zhuǎn)氨酶、肝臟脂肪變性和組織學(xué)結(jié)果三者并不存在正相關(guān)[3-5]。目前，國內(nèi)外大規(guī)模臨床試驗證實，阿托伐他汀鈣片不僅具有抗動脈粥樣硬化斑塊作用，還具有抗氧化、抗炎等作用[6-8]。阿托伐他汀鈣片主要經(jīng)過肝臟發(fā)揮作用，因此，對于T2DM大血管病變患者，阿托伐他汀鈣片的肝臟安全性至關(guān)重要。本研究針對我院經(jīng)頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲證實為T2DM大血管病變患者服用阿托伐他汀鈣片治療的肝臟安全性進行觀察分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組 選擇2019年1-11月在我科就診的112例T2DM大血管病變患者為研究對象。納入標準：①年齡18～80歲。②符合WHO糖尿病專家委員會1999年制定的2型糖尿病診斷標準，糖化血紅蛋白(HbA1c%)為7.0%～9.5%?？崭寡弦韵聵藴手械?項以上：總膽固醇(TC)高于4.14 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)高于2.59 mmol/L；經(jīng)頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲證實為T2DM大血管病變。③自愿簽署知情同意書。排除標準：①2型糖尿病急性嚴重并發(fā)癥、1型糖尿病及特殊型糖尿病者；②病毒性、自身免疫性、藥物性肝炎，肝豆狀核變性，全胃腸外營養(yǎng)者；③對阿托伐他汀鈣片過敏者；④嗜酒者(日飲酒量：男性>70 g，女性>40 g)；⑤合并惡性腫瘤、心腦血管疾病、嚴重肺肝腎功能不全者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦依從性差，有精神障礙無法配合者；⑧已使用降脂藥物、胰島素治療者。入組前所有患者均病情平穩(wěn)，2個月內(nèi)未使用降脂藥物。根據(jù)患者入組時是否接受阿托伐他汀鈣片治療，分為干預(yù)組和對照組，每組56例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究獲得西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理審查委員會的批準，每位患者在參與前均已簽署書面知情同意書。

1.2 研究設(shè)計 所有受試者既往糖尿病飲食運動及降糖方案均保持不變，給予口服阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次，共3個月。治療前及治療后采集其清晨空腹靜脈血，檢測如下指標：①血糖水平：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、HbA1c%水平，其中FBG和2hPBG采用日立7600型自動生化分析儀進行測定，HbA1c%使用高效液相色譜分析法進行測定；②血脂水平：使用日立7600型自動生化分析儀測定TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C水平；③肝臟功能：使用日立7600型自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平；④胰島素抵抗水平：包括空腹胰島素(FINS)及C肽水平，使用免疫發(fā)光法測定，根據(jù)FBG及FINS值計算胰島素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR) 指數(shù)，即HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；⑤不良反應(yīng)：包括低血糖、腹脹、頭痛、皮疹等。采用PHILIPS IU22超聲儀進行頸部動脈超聲或雙下肢動脈超聲檢查。

1.3 測量體脂百分比 采用美國的GE內(nèi)臟脂肪分布計算機斷層掃描分析儀測定體脂百分比。使用Siemens TIM-Trio 3.0-T磁共振成像全身掃描儀(Siemens healthcare，Erlanger，Germany)進行肝臟局部1H-MRS。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入組時基線特征比較 兩組患者一般資料見表1。干預(yù)組和對照組之間的年齡、性別比例和體重指數(shù)(BMI) 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組肝功血漿ALT、AST濃度水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C、體脂百分比以及肝臟脂肪百分比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組血糖FBG、2hPBG、HbA1c%、FINS、C肽水平以及HOMA-IR指數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線臨床特征

2.2 治療前后兩組患者肝功能指標比較 治療后，干預(yù)組ALT、AST水平及肝臟脂肪含量顯著降低(P<0.05)。對照組患者治療前后ALT、AST水平以及肝臟脂肪含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療3個月前后的肝功能比較

2.3 治療前后兩組患者血脂、血糖水平比較 治療后，干預(yù)組患者TC、LDL-C、TG水平顯著降低，

差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；干預(yù)組患者HDL-C水平略有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另外，干預(yù)組治療后FBG、2hPBG、HbA1c%以及HOMA-IR水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。治療前后兩組患者BMI、FINS和空腹C肽差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后對照組患者血脂、血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 治療前后兩組血脂水平比較 治療前，兩組患者TG、HDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；HDL-C水平較治療前略有降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療3個月前后血脂、血糖水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，對照組出現(xiàn)低血糖5例、腹脹2例、頭痛2例、皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(12/90)；干預(yù)組出現(xiàn)低血糖6例、腹脹5例、頭痛1例、皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%(15/90)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.51)，兩組不良反應(yīng)均未影響治療。

3 討論

目前，有研究顯示，阿托伐他汀鈣片對T2DM合并心腦血管疾病的預(yù)防及治療有重要作用[9-10]。既往研究顯示，阿托伐他汀鈣片除具有調(diào)脂作用之外，還通過多種信號通路抑制炎癥以及降低心血管意外事件的發(fā)生[11-13]，例如阿托伐他汀鈣片可降低C反應(yīng)蛋白等炎癥因子的水平[14-16]，對內(nèi)皮細胞具有保護作用，改善內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后，干預(yù)組的血漿ALT和AST水平均低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片可較好地改善T2DM大血管病變患者的肝臟安全性。本研究結(jié)果進一步顯示，治療后干預(yù)組患者FBG、2hPBG、HbA1c%、TC、LDL-C水平均低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片更有助于改善T2DM大血管病變患者的血糖、血脂水平。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組HOMA-IR降低，且低于對照組，提示阿托伐他汀鈣片能使患者的胰島素抵抗水平下降。同時，本研究結(jié)果顯示，兩組低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，阿托伐他汀鈣片治療T2DM大血管病變患者的肝臟安全性較好，并且能改善患者血脂水平，緩解胰島素抵抗，而不會提高低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

長期應(yīng)用阿托伐他汀鈣片的主要不良反應(yīng)為肝功能損害，本研究中在用藥期間未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、肌酶升高和肌痛，說明阿托伐他汀鈣片具有良好的安全性。最新的NCEP ATP Ⅲ補充說明指出，對明確有心血管疾病的T2DM患者，應(yīng)更加積極降低LDL-C，并建議將LDL-C降至70 mg/dl，而我國指南則建議降至80 mg/dl[17-18]。本研究顯示，每晚頓服20 mg阿托伐他汀鈣片長期維持對降低TC、LDL-C的效果良好。既往研究發(fā)現(xiàn)，對合并高脂血癥的T2DM患者，依據(jù)LDL-C水平制定阿托伐他汀鈣片的治療方案，在達到降脂的目標和改善內(nèi)皮功能上是安全有效的[19-20]。總之，T2DM患者罹患心腦血管疾病的風(fēng)險遠遠高于一般人群，對這類患者應(yīng)當更積極地進行早期調(diào)脂干預(yù)，其肝臟安全性良好，從長遠來看患者是從中獲益的。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片具有良好的肝臟安全性，并且可以更有效地控制T2DM大血管病變患者的血脂水平、減輕胰島素抵抗、有助于血糖控制、不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但是本研究樣本量有限，觀察時間較短(3個月)，對其遠期療效及安全性的考察還需進一步研究。