腎移植術(shù)后咪唑立賓療效和不良反應(yīng)與其濃度、劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)性研究

陳 晨，岳慧杰，黃曉暉，李 雪，謝軻楠，倪雪峰，陳勁松*

0 引言

咪唑立賓(Mizoribine，MZR)是一種從霉菌的培養(yǎng)液中分離得到的咪唑核苷酸類抗代謝藥，屬于免疫抑制劑。主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的次黃嘌呤核苷酸至鳥(niǎo)苷酸途徑，特異性地抑制淋巴細(xì)胞的增殖與分化，從而達(dá)到預(yù)防和抑制排斥反應(yīng)的目的。咪唑立賓主要用于預(yù)防腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，也可用于狼瘡性腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病[1-3]。由于咪唑立賓胃腸道不適、白細(xì)胞降低、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，通常將其作為霉酚酸類藥物的替代藥。咪唑立賓的治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大[4]，臨床發(fā)現(xiàn)腎移植患者使用咪唑立賓后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的尿酸升高、急慢性排斥反應(yīng)等，而這些不良反應(yīng)的發(fā)生和臨床療效與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)之間相關(guān)性的研究甚少[5]。尿酸升高和排斥反應(yīng)均是導(dǎo)致患者移植腎失功的重要危險(xiǎn)因素，因此，本研究回顧性收集了我院近4年的腎移植術(shù)后患者使用咪唑立賓抗排斥治療的臨床數(shù)據(jù)，探討咪唑立賓的安全性和臨床療效，以期為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月至2019年11月期間就診于我院腎移植中心的患者，篩選出腎移植術(shù)后因腹瀉、感染或白細(xì)胞降低等原因切換使用咪唑立賓的患者，并按照以下入排標(biāo)準(zhǔn)納入患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①切換后采用激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+咪唑立賓的免疫抑制方案；②咪唑立賓切換前肝功能在正常范圍內(nèi)，腎功能處于穩(wěn)定狀態(tài)；③咪唑立賓連續(xù)服用1周以上，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染患者；②未規(guī)律服用咪唑立賓者，包括反復(fù)停用或調(diào)整劑量；③血藥濃度測(cè)定結(jié)果或肝腎功能、血常規(guī)指標(biāo)收集不全者。

1.2 移植腎病理檢查 所有發(fā)生排斥反應(yīng)的患者均進(jìn)行腎移植活檢并按照Banff方案進(jìn)行診斷[6]。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄咪唑立賓的初始用藥時(shí)間、用藥原因、用法用量、血藥濃度，咪唑立賓不同時(shí)間點(diǎn)(用藥前，用藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月)的血常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶、血尿酸、尿素氮、血肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率，觀察急慢性排斥反應(yīng)和血尿酸升高等不良事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征 共收集到使用咪唑立賓的腎移植患者114例，34例(29.82%)患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)，男18例，女16例，均為漢族、首次腎移植。入組患者的基本信息見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況

2.2 咪唑立賓的初始用藥原因 使用咪唑立賓的患者中，除腎移植術(shù)后常規(guī)使用抗排斥治療外，64.71%的患者因無(wú)法耐受霉酚酸類藥物的不良反應(yīng)而切換使用咪唑立賓，包括腹瀉、感染、白細(xì)胞降低、淋巴細(xì)胞降低和貧血。此外，29.41%的患者因BK病毒或帶狀皰疹病毒感染切換使用咪唑立賓。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 咪唑立賓的用藥原因

2.4 咪唑立賓血藥濃度與體重劑量、血尿酸、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率的關(guān)系 34例患者服用咪唑立賓日劑量情況如下：100 mg 4例、150 mg 9例、200 mg 19例、300 mg 1例、400 mg 1例?；颊呤褂眠溥蛄①e后共監(jiān)測(cè)血藥濃度41次，濃度大于3 μg/ml的有7次，其余均為0.1～3 μg/ml。根據(jù)咪唑立賓血藥濃度(CMZR)[7-10]，將患者分為正常濃度組(0.1 μg/ml

表3 患者用藥前后肝、腎功能和血常規(guī)變化

表4 患者咪唑立賓血藥濃度與體重劑量、腎功能指標(biāo)的變化

2.5 咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)與排斥反應(yīng)的相關(guān)性 患者使用咪唑立賓后2例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，2例發(fā)生慢性排斥反應(yīng)，排斥反應(yīng)的發(fā)生率為11.76%，結(jié)果見(jiàn)表5。應(yīng)用Spearman檢驗(yàn)分析患者使用咪唑立賓后是否發(fā)生排斥反應(yīng)與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)性。見(jiàn)表6。結(jié)果顯示，是否發(fā)生排斥反應(yīng)與用藥時(shí)長(zhǎng)相關(guān)，而與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量無(wú)明顯相關(guān)性。

表5 患者發(fā)生排斥反應(yīng)的一般情況

表6 咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)與排斥反應(yīng)的相關(guān)性

3 討論

咪唑立賓在臨床上最早是用來(lái)預(yù)防和抑制腎移植排斥反應(yīng)的，已有研究顯示，咪唑立賓與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、激素聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用，能增加免疫抑制效果，可以廣泛應(yīng)用于腎移植術(shù)后的抗排斥治療[11]。有學(xué)者對(duì)腎移植術(shù)后分別接受激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和咪唑立賓或嗎替麥考酚酯的患者進(jìn)行了隨訪和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在腎臟存活率和排斥反應(yīng)發(fā)生率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，咪唑立賓組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于嗎替麥考酚酯組，而咪唑立賓組的血尿酸水平顯著高于嗎替麥考酚酯組，但基本可通過(guò)降尿酸藥物控制，說(shuō)明咪唑立賓不良反應(yīng)較輕、臨床療效較好[12]。另一篇Meta分析也證明了腎移植術(shù)后應(yīng)用咪唑立賓預(yù)防排斥反應(yīng)的療效與其他免疫抑制劑相似，且安全性較好[13]。咪唑立賓不經(jīng)肝臟和腎臟代謝，主要以原形通過(guò)尿液排泄，不會(huì)增加肝臟和腎臟的負(fù)擔(dān)，不良反應(yīng)較輕，血尿酸升高是其主要不良反應(yīng)。由于咪唑立賓治療窗窄，個(gè)體差異大，學(xué)者們提出有必要對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以便更好地預(yù)測(cè)腎移植術(shù)后患者發(fā)生血尿酸升高和排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。尹航等[14]發(fā)現(xiàn)，咪唑立賓血藥濃度受腎功能影響，隨腎功能的降低而升高，從而推測(cè)其不良反應(yīng)的發(fā)生可能與血藥濃度有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)患者切換使用咪唑立賓后血尿酸水平明顯升高，且與其血藥濃度顯著相關(guān)，濃度越高越容易發(fā)生血尿酸升高，同時(shí)血藥濃度過(guò)高(≥3 μg/ml)也能使血肌酐水平明顯升高，而咪唑立賓的劑量與患者血尿酸、血肌酐水平無(wú)明顯相關(guān)性，因此，提示我們應(yīng)該通過(guò)監(jiān)測(cè)咪唑立賓的藥物濃度來(lái)減少其不良反應(yīng)；另外與其他免疫抑制劑相比，在患者切換咪唑立賓后還能夠使血紅蛋白升高，改善貧血。

34例患者排斥反應(yīng)的發(fā)生率為11.76%，與其他方案相比，使用咪唑立賓后的排斥反應(yīng)發(fā)生率并未增加[12,15]，與其他免疫抑制劑相當(dāng)，說(shuō)明本研究中患者使用咪唑立賓的劑量和濃度范圍是有效的，同時(shí)，我們的研究結(jié)果還顯示，排斥反應(yīng)的發(fā)生只與用藥時(shí)長(zhǎng)相關(guān)，用藥時(shí)長(zhǎng)越長(zhǎng)發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越大，而與咪唑立賓血藥濃度、劑量無(wú)明顯相關(guān)性，這可能與我們納入的患者血藥濃度監(jiān)測(cè)次數(shù)少、用藥劑量過(guò)于集中、低劑量和高劑量病例數(shù)較少有關(guān)。

由此可見(jiàn)，咪唑立賓是一種安全有效的免疫抑制劑，可用咪唑立賓血藥濃度來(lái)預(yù)測(cè)其發(fā)生血尿酸和血肌酐升高等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議將咪唑立賓血藥濃度控制在3 μg/ml以下，既能將排斥反應(yīng)的發(fā)生率控制在正常范圍內(nèi)，又能進(jìn)一步減少咪唑立賓的藥物不良反應(yīng)。但由于本次研究納入的病例較少，因此，咪唑立賓療效和不良反應(yīng)與其血藥濃度、體重劑量的具體量效關(guān)系還有待大樣本進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。