雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素及其預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

朱金改，陳玉林，韓樹萍，余章斌

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）兒科，江蘇 南京 210004

近年來，由于輔助生殖技術(shù)的普及、婦女生育年齡的后延以及“二孩”政策的推廣等，雙胎妊娠發(fā)生率顯著增加［1-2］。與單胎妊娠相比，雙胎妊娠更易發(fā)生早產(chǎn)［3-4］，而早產(chǎn)可直接導(dǎo)致新生兒結(jié)局欠佳，甚至死亡?；诖髷?shù)據(jù)分析構(gòu)建相關(guān)預(yù)測(cè)模型，有助于更好地預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素［5］。本研究通過回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院雙胎妊娠孕產(chǎn)婦的臨床資料，探討雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為臨床降低雙胎早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年1月1日—2019年12月31日在南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科分娩的所有胎齡≥24周的雙胎孕產(chǎn)婦，除外死產(chǎn)、死胎、一胎胎死宮內(nèi)的雙胎妊娠。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020KY-046）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

本研究為回顧性隊(duì)列研究，通過查閱產(chǎn)科病歷，記錄孕產(chǎn)婦一般資料包括：年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、受孕方式、是否規(guī)律產(chǎn)檢、不良孕產(chǎn)史、分娩孕周、絨毛膜性質(zhì)及第一胎胎先露、是否進(jìn)行宮頸環(huán)扎及早期減胎。妊娠期并發(fā)癥及合并癥包括：妊娠期糖尿病、前置胎盤、瘢痕子宮、胎盤植入/粘連、妊娠期貧血、胎膜早破、甲狀腺功能異常、妊娠期高血壓疾病、羊水異常（羊水過多、羊水過少）、肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎兒宮內(nèi)窘迫、血小板減少、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎。

1.2.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

將分娩孕周＜37 周的雙胎妊娠孕產(chǎn)婦（856 例）作為早產(chǎn)組，同期分娩孕周≥37 周的雙胎妊娠孕產(chǎn)婦（927例）作為對(duì)照組。

1.2.4 定義和診斷

①母妊娠期并發(fā)癥與合并癥：妊娠期糖尿病、前置胎盤、瘢痕子宮、胎盤植入/粘連、妊娠期貧血、胎膜早破、甲狀腺功能異常、妊娠期高血壓疾病、羊水過多、羊水過少、肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎兒宮內(nèi)窘迫、血小板減少、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照婦產(chǎn)科學(xué)［6］；②雙胎發(fā)育不一致：是指雙胎出生體重相差大于20%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并應(yīng)用受試者操作特征（reciever operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)建立模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙胎妊娠的胎齡分布

2017 年1 月1 日—2019 年12 月31 日共收集孕產(chǎn)婦1 783例，其中早產(chǎn)組856例，足月組927例，早產(chǎn)發(fā)生率為48%。早產(chǎn)組中大部分為晚期早產(chǎn)兒（胎齡34～36+6周，占67%），超早產(chǎn)兒（24～27+6周）僅占4%（圖1A）。足月組的胎齡為37～39 周，其中大部分為37周（96%）（圖1B）。

圖1 雙胎妊娠的胎齡分布Figure 1 Gestational age distribution of twin pregnancy

2.2 雙胎妊娠早產(chǎn)的原因

856 例雙胎妊娠早產(chǎn)病例中373 例（43%）為醫(yī)源性早產(chǎn)，246 例（29%）為未足月胎膜早破早產(chǎn)，237例（28%）為自發(fā)性早產(chǎn)（圖2A）。醫(yī)源性早產(chǎn)病例中284 例（76%）分娩孕周≥34 周。醫(yī)源性早產(chǎn)主要原因?yàn)椋喝焉锲诟哐獕杭膊。?3%）、胎兒宮內(nèi)窘迫（18%）、胎盤臍帶因素（8%）、肝內(nèi)膽汁淤積癥（7%）、胎兒宮內(nèi)生長受限（7%）、內(nèi)外科疾?。?%）、臍血流比值高（5%）、雙胎輸血綜合征（2%）、羊水過少（2%）（圖2B）。

圖2 雙胎妊娠早產(chǎn)的原因Figure 2 Causes of preterm birth in twin pregnancy

2.3 早產(chǎn)組與足月組孕產(chǎn)婦一般情況比較

早產(chǎn)組不規(guī)律產(chǎn)檢、單絨毛膜性、雙胎發(fā)育不一致發(fā)生率顯著高于足月組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而早產(chǎn)組與足月組的年齡、高齡產(chǎn)婦比例、孕次、產(chǎn)次、經(jīng)產(chǎn)婦、受孕方式、流產(chǎn)次數(shù)、不良孕產(chǎn)史（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、胎兒畸形等）、第一胎頭先露比例、胎兒性別構(gòu)成比、是否進(jìn)行宮頸環(huán)扎及早期減胎的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組孕產(chǎn)婦一般情況的比較Table 1 Comparison of the maternal basic characteristics between two groups

2.4 早產(chǎn)組與足月組孕產(chǎn)婦妊娠期合并癥及并發(fā)癥的比較

早產(chǎn)組母親瘢痕子宮、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病、羊水異常、肝內(nèi)膽汁淤積癥、絨毛膜羊膜炎及胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率明顯高于足月組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤植入/粘連、妊娠期貧血、甲狀腺功能異常、血小板減少及產(chǎn)后出血的發(fā)生率兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組孕產(chǎn)婦妊娠期并發(fā)癥及合并癥的比較Table 2 Comparison of the pregnancy complications between two groups ［n（%）］

2.5 雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

將雙胎妊娠母親是否發(fā)生早產(chǎn)作為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，雙胎發(fā)育不一致、不規(guī)律產(chǎn)檢、單絨毛膜性、肝內(nèi)膽汁淤積癥、羊水異常、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、瘢痕子宮及絨毛膜羊膜炎是雙胎妊娠早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。根據(jù)篩選出的危險(xiǎn)因素變量組建預(yù)測(cè)模型：Logit（p）=-0.265+0.414×雙胎發(fā)育不一致+0.699×不規(guī)律產(chǎn)檢+0.487×單絨毛膜性+2.177×肝內(nèi)膽汁淤積癥+1.215×羊水異常+1.335×妊娠期高血壓疾病+3.416×胎膜早破+2.971×胎兒宮內(nèi)窘迫+0.451×瘢痕子宮+1.302×絨毛膜羊膜炎，模型總體預(yù)測(cè)概率為77.6%。

表3 雙胎妊娠早產(chǎn)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 3 Multiple factors logistic regression analysis risk factors of premature delivery in twin pregnancies

2.6 應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能

利用預(yù)測(cè)模型建立雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的相關(guān)性因素模型ROC 曲線。預(yù)測(cè)模型的曲線下面積為0.834，95%CI為0.814～0.853，P＜0.001，提示模型預(yù)測(cè)雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的準(zhǔn)確性較高（圖3）。

圖3 預(yù)測(cè)模型ROC曲線Figure 3 ROC curve for predictive model

3 討論

3.1 雙胎妊娠與早產(chǎn)的現(xiàn)狀

近年來，因?yàn)檩o助生殖技術(shù)的快速發(fā)展與廣泛應(yīng)用，婦女生育年齡的后延以及不孕不育患者數(shù)量的增多，雙胎妊娠的數(shù)量和比例不斷增加［1-2，7］。在發(fā)達(dá)國家，雙胞胎占所有新生兒的2%～4%，1980—2009 年雙胞胎的比例增加了76%［1］。與單胎相比，雙胎孕產(chǎn)婦妊娠期合并癥和并發(fā)癥的發(fā)生率顯著增高，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、肝內(nèi)膽汁淤積癥等［2，4，8］，早產(chǎn)發(fā)生率及圍產(chǎn)兒死亡率也顯著增加［9］。本研究結(jié)果顯示，南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院近3 年雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率為48%，與荷蘭的雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率44.9%相似，明顯高于單胎的4.6%［2］；而美國2018年雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生率高達(dá)60.32%，明顯高于單胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生率8.24%［10］；龔景進(jìn)等［11］報(bào)道的廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院雙胎早產(chǎn)發(fā)生率更高，達(dá)71.73%。早產(chǎn)兒各器官發(fā)育不成熟，生后易出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、低血糖、貧血等多種并發(fā)癥，導(dǎo)致圍產(chǎn)期結(jié)局不良甚至死亡［12］，遠(yuǎn)期還可能遺留腦癱、智力低下及行為異常、視力障礙等［13-14］。因而研究雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生有深遠(yuǎn)意義。

3.2 雙胎妊娠早產(chǎn)的原因及危險(xiǎn)因素分析

引起早產(chǎn)的原因很多，雙胎妊娠本身就是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，與雙胎妊娠的宮腔壓力大、子宮平滑肌細(xì)胞過度擴(kuò)張有關(guān)［15］。早產(chǎn)原因總體可分為3類：未足月胎膜早破早產(chǎn)、自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)。國內(nèi)研究報(bào)道［11，16］，自發(fā)性早產(chǎn)占雙胎妊娠早產(chǎn)的40%～48%，是雙胎妊娠早產(chǎn)的主要原因。美國報(bào)道醫(yī)源性早產(chǎn)占雙胎妊娠早產(chǎn)的58%～62%，自發(fā)性早產(chǎn)占30%～32%，而胎膜早破占8%～10%，且醫(yī)源性早產(chǎn)比例仍呈上升趨勢(shì)。本研究中43%為醫(yī)源性早產(chǎn)，29%為胎膜早破，28%為自發(fā)性早產(chǎn)，醫(yī)源性早產(chǎn)為雙胎妊娠早產(chǎn)的主要原因。

醫(yī)源性早產(chǎn)是指因?yàn)槟赣H因素或胎兒因素危及母胎安全，需提前終止妊娠所致的早產(chǎn)。母親因素主要包括重度子癇前期、肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期合并內(nèi)外科疾病等。胎兒因素主要包括胎兒宮內(nèi)窘迫、雙胎選擇性胎兒生長受限、雙胎輸血綜合征等。研究發(fā)現(xiàn)晚期早產(chǎn)（孕齡≥34周）的主要原因是醫(yī)源性因素，可能是此階段妊娠期高血壓疾病、羊水異常、雙胎輸血綜合征及肝內(nèi)膽汁淤積癥等并發(fā)癥發(fā)生率增加，對(duì)母胎結(jié)局影響嚴(yán)重，導(dǎo)致醫(yī)源性終止妊娠的概率增加。賀玲等［17］研究報(bào)道雙胎妊娠晚期早產(chǎn)的影響因素有妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎兒窘迫、貧血和臍帶異常。本研究中醫(yī)源性早產(chǎn)為雙胎妊娠早產(chǎn)的主要原因，可能與納入病例中晚期早產(chǎn)占比（67%）高有關(guān)。而雙胎醫(yī)源性早產(chǎn)因素中，以妊娠期高血壓疾病（33%）、胎兒窘迫（18%）、胎盤臍帶因素（8%）、肝內(nèi)膽汁淤積（7%）、胎兒宮內(nèi)生長受限（7%）、內(nèi)外科疾病（5%）、臍血流比值高（5%）、雙胎輸血綜合征（2%）、羊水過少（2%）為主。多因素Logistic 回歸分析顯示，雙胎發(fā)育不一致、單絨毛膜性、肝內(nèi)膽汁淤積癥、羊水異常、妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)窘迫、絨毛膜羊膜炎及瘢痕子宮是雙胎妊娠早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。醫(yī)源性早產(chǎn)病例中，往往是母親合并嚴(yán)重妊娠合并癥或并發(fā)癥，繼續(xù)妊娠會(huì)引起母親損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加甚至危及生命；但過早終止妊娠，早產(chǎn)兒死亡率及后遺癥又會(huì)增加。因此，提高妊娠并發(fā)癥及合并癥的救治水平，降低醫(yī)源性早產(chǎn)比例，是減少雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率的重要途徑。根據(jù)“雙胎妊娠臨床處理指南”推薦，對(duì)于無并發(fā)癥及合并癥的雙胎妊娠，單絨雙羊雙胎可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下期待至孕37周分娩，而單絨單羊雙胎建議終止妊娠的孕周為32～34 周［18］。本研究中有一部分（9%）雙胎妊娠至36周余（近足月），因單絨雙羊或者珍貴兒予終止妊娠，也導(dǎo)致雙胎妊娠早產(chǎn)率增加。

既往多項(xiàng)研究表明，胎膜早破是雙胎妊娠早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素［11-12，17］。雙胎妊娠子宮大，宮腔壓力高，子宮頸內(nèi)口附近的胎膜易破裂，導(dǎo)致胎膜早破。此外，宮腔壓力增高導(dǎo)致盆腔血管受壓，容易引發(fā)宮縮導(dǎo)致胎膜早破。同時(shí)研究報(bào)道，雙胎妊娠胎膜早破72 h 內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)大于單胎妊娠［19］。本研究雙胎妊娠早產(chǎn)的原因中，29%的早產(chǎn)是因?yàn)樘ツぴ缙?。雙胎妊娠早產(chǎn)組胎膜早破發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于足月組（39.37%vs.3.24%），多因素Logistic 回歸分析結(jié)果也顯示胎膜早破是雙胎妊娠早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=30.452，95%CI：19.941～46.504）。不論是單胎妊娠還是雙胎妊娠，宮內(nèi)感染往往是造成早產(chǎn)的重要因素之一，研究顯示，生殖道感染（盆腔炎/陰道炎）是胎膜早破發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，而胎膜早破時(shí)間長也增加宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)。因此，預(yù)防胎膜早破發(fā)生與積極處理胎膜早破，盡量延長孕周是減少雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生的重要措施。

本研究雙胎妊娠早產(chǎn)病例中，自發(fā)性早產(chǎn)約占28%，與美國報(bào)道的30%～32%相似，低于國內(nèi)其他醫(yī)院報(bào)道的40%～48%［11，16］。目前研究認(rèn)為，自發(fā)性早產(chǎn)是由多種因素引起一種綜合征，包括母胎耐受性降低、微生物所致的炎癥、血管疾病、蛻膜出血及母體感知壓力等［21］。Brubaker等［22］認(rèn)為雙胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)的原因是隨著孕周增長，雙胎妊娠的子宮迅速增大，羊膜腔壓力大，子宮過度膨脹，從而導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生。對(duì)于雙胎自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)防，最新研究認(rèn)為［23］，不推薦預(yù)防性使用宮縮抑制劑、子宮托、宮頸環(huán)扎術(shù)、孕酮及臥床休息來預(yù)防雙胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)或者改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。因此，為了有效預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)，特別是雙胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)，尚需進(jìn)一步研究自發(fā)性早產(chǎn)，特別是雙胎自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生的原因。

3.3 雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及效能評(píng)估

Logistic 回歸分析是建立非線性概率預(yù)測(cè)模型的一種常用方法。ROC 曲線是國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型效能的客觀指標(biāo)，它可以綜合反映連續(xù)變量的敏感度和特異性，其曲線下面積越大，說明預(yù)測(cè)模型的效能越高。本研究根據(jù)10個(gè)危險(xiǎn)因素建立的預(yù)測(cè)模型曲線下面積達(dá)0.834，提示預(yù)測(cè)效能較好。

綜上所述，在雙胎妊娠中，早產(chǎn)發(fā)生率較高，早產(chǎn)原因以醫(yī)源性為主，其次為胎膜早破及自發(fā)性。雙胎發(fā)育不一致、不規(guī)律產(chǎn)檢、單絨毛膜性、合并肝內(nèi)膽汁淤積癥、羊水異常、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、絨毛膜羊膜炎及瘢痕子宮是雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)以上危險(xiǎn)因素建立的預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度較高，為臨床預(yù)測(cè)雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生提供較好的參考依據(jù)，有助于初步篩選出雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的高危人群，盡早采取有效的干預(yù)和防治措施，減少早產(chǎn)的發(fā)生。