腸道菌群參與糖尿病腎病的發(fā)病機制研究進(jìn)展

郭鑫 吳飛飛

【摘要】 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見疾病，隨著患病率不斷上升，其慢性并發(fā)癥也給患者的生活、家庭以及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病腎病是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，現(xiàn)已成為終末期腎衰的主要原因，而且缺乏有效的治療手段，目前主要以降糖、降壓、調(diào)脂為主，但是傳統(tǒng)的治療方法并不能阻止糖尿病腎病進(jìn)展，因此有必要探索新的研究方向以期早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防。目前人體內(nèi)腸道菌群多樣性、組成及其代謝和免疫特性與2型糖尿病的發(fā)生成為關(guān)注的研究熱點。本文總結(jié)了腸道菌群參與糖尿病腎病發(fā)生的相關(guān)致病機制。

【關(guān)鍵詞】 腸道菌群 2型糖尿病 糖尿病腎病 糞便菌群移植

The Research Progress of Intestinal Flora in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy/GUO Xin， WU Feifei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： -188

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a common disease. As the prevalence rate continues to rise， its chronic complications also put a heavy burden on the patients own life， family and society. Diabetic nephropathy is one of the common serious complications of diabetes， and it has become the main cause of end-stage renal failure， and there is a lack of effective treatment. At present， the main treatment methods are hypoglycemic， hypotensive， and lipid-lowering， but traditional treatment methods can not prevent the progress of diabetic nephropathy， so it is necessary to explore new research directions with a view to early detection and early prevention. Now， the diversity， composition， metabolic and immune characteristics of intestinal flora in human body and the occurrence of type 2 diabetes mellitus have become the focus of research. This article summarizes the related pathogenic mechanism of intestinal flora involved in the occurrence of diabetic nephropathy.

[Key words] Intestinal flora Type 2 diabetes mellitus Diabetic nephropathy Fecal microbiota transplantation

First-authors address： Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.044

近年來，隨著中國社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病的患病率也在不斷增加。預(yù)計到2030年，全球?qū)⒂?.5億糖尿病患者，糖尿病的醫(yī)療成本不僅給國家和社會經(jīng)濟(jì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，其慢性并發(fā)癥也給患者帶來了極大的肉體和精神上的痛苦[1]。這一高患病率也導(dǎo)致了糖尿病腎病患病率的增加，其中近一半患者同時患有糖尿病腎病[2]。但是由于早期糖尿病腎病診斷的局限性，大多數(shù)新診斷的患者已經(jīng)進(jìn)展到Ⅲ期或Ⅳ期，基本上是不可逆的。作為糖尿病的一種慢性微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病已成為導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。其發(fā)生與多種因素有關(guān)，本綜述目的是闡述腸道微生物群及其代謝物與糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展之間潛在的相互作用，并探索新的治療方法，為糖尿病腎病患者臨床管理提供治療依據(jù)。

1 腸道菌群失調(diào)與糖尿病腎病

作為糖尿病臨床中常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）目前在我國的發(fā)病率呈快速增長的趨勢，已經(jīng)成為慢性腎臟疾病的主要病因，最終導(dǎo)致不可逆的腎衰竭[3]。有學(xué)者認(rèn)為，隨著DN患者腎小球濾過率的進(jìn)行性下降，大量的尿酸、草酸鹽等有害代謝產(chǎn)物無法經(jīng)腎臟排泄而聚集在結(jié)腸內(nèi)，致使腸道環(huán)境改變，從而加劇腸道菌群失調(diào)[4-5]。孫雅嫻[6]在其試驗中發(fā)現(xiàn)，DN患者腸道菌群中普雷沃氏菌屬和乳桿菌屬減少，而普氏梭桿菌屬增加。在動物模型實驗中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病小鼠的腸道微生物類群落在門的分類水平上表現(xiàn)為厚壁菌門/擬桿菌門比值異常，其研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)了Allobaculum和Anaerosporobacter菌均可使腎功能惡化，而Blautia菌可作為DN的保護(hù)因子[7]。以上研究均表明DN患者的腸道菌群處于失調(diào)狀態(tài)。近年來提出的腸-腎軸理論闡明了腸道與腎臟在物質(zhì)代謝、免疫及炎性反應(yīng)、腸道黏膜、腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)與功能等多方面存在復(fù)雜的相互作用[8]。DN腎損傷的進(jìn)展可能與該腸-腎軸相關(guān)。

2 腸道菌群參與血流動力學(xué)的改變

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）長期以來一直是DN發(fā)病和進(jìn)展性變化的中心，其作用似乎更局限于局部，而不是在循環(huán)。有研究表明腸道微生物群不僅與腸道中局部RAS的激活有關(guān)，還與其他重要器官有關(guān)，尤其是腎臟[9]。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是由腸道菌群酵解腸道中未被宿主消化分解的碳水化合物的產(chǎn)物，是腸道上皮細(xì)胞重要的能量來源，維護(hù)黏膜屏障功能，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，可以與其位于腎臟的受體結(jié)合并發(fā)揮調(diào)節(jié)血管相關(guān)功能作用。丁酸鈉已被證明可以用來下調(diào)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎素及其受體的表達(dá)，從而改善由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎損害[10]。在乳酸桿菌酵解過程中釋放出的血管緊張素Ⅰ抑制肽具有降血壓作用，但由于DN患者腸道益生菌豐度顯著降低，致使釋放的血管緊張素Ⅰ抑制肽減少，削弱了其降壓作用[11-12]。且隨著DN病情的進(jìn)展，腸道菌群與RAS間的聯(lián)系也遭到破壞，使得腎臟RAS的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和血管緊張素Ⅱ間處于失衡狀態(tài)，并因級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步加重腎損傷[13]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)Allobaculum菌與三甲胺氧化物（TMAO）含量增加有關(guān)[14]，腸道微生物在代謝磷脂酰膽堿時會產(chǎn)生三甲胺（TMA），TMA被血液吸收后，會被肝黃素單加氧酶修飾，產(chǎn)生一種胺的代謝物TMAO，血液中TMAO的存在使巨噬細(xì)胞清道夫受體上調(diào)，巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累和泡沫細(xì)胞形成，促使血管斑塊的形成，從而破壞血管和腸黏膜[15-16]。由于腎臟血管豐富，它對TMAO非常敏感，腸道黏膜的破壞加速了TMAO從細(xì)菌向全身的運輸，導(dǎo)致氧化應(yīng)激對腎臟、心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的損害[17]。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與糖尿病腎病的關(guān)系

3.1 SCFAs機制 SCFAs受體屬于g蛋白偶聯(lián)受體（G-protein偶聯(lián)受體，GPCRs）家族，包括GPR41和GPR43，可被SCFAs激活，發(fā)揮重要的生理功能。菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道中SCFAs的產(chǎn)生較低，激活SCFAs受體的能力減弱，脂肪代謝和葡萄糖代謝異常，從而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。SCFAs含量的降低亦導(dǎo)致其激活GPR43上調(diào)腸L細(xì)胞胞漿Ca2+的功能減弱，進(jìn)而導(dǎo)致胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌減少。目前GLP-1及其GLP-1受體的激活已被證實可減少近端腎小管的超重吸收，減輕高血糖對腎臟早期的部分損害[18]。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可通過增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放來改善葡萄糖代謝，從而起到降壓、改善血脂異常及炎癥的作用，并降低T2DM患者的體質(zhì)量[19]。GLP-1受體激動劑已被證明可以通過激活PKA和產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP）來抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，從而防止腎氧化應(yīng)激。重組人GLP-1可抑制蛋白激酶C（PKC）-b，增加蛋白激酶A（PKA），從而降低腎小球和小管的氧化應(yīng)激[20]。

3.2 內(nèi)毒素血癥 內(nèi)毒素是構(gòu)成革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁最外層的脂多糖（LPS）的組分。循環(huán)系統(tǒng)中LPS水平的增加很可能在肥胖和糖尿病相關(guān)炎癥的發(fā)展中發(fā)揮核心作用。由于糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常，可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá)減少，而腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，從而影響脂質(zhì)和糖代謝，激活免疫系統(tǒng)和炎癥通路。在腎臟疾病方面，由于腸通透性增加可導(dǎo)致LPS持續(xù)滲透到門靜脈，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，升高炎性因子的水平，加速DN病情進(jìn)展[21]。

4 尿毒癥毒素與腸道菌群

人們越來越認(rèn)識到相關(guān)的尿毒癥毒素是由腸道微生物代謝產(chǎn)生的，如銨、胺、硫醇、酚和吲哚。結(jié)腸內(nèi)的這些發(fā)酵產(chǎn)物主要由糞便排出，但也有部分被腎臟吸收并進(jìn)一步排出。DN患者腸道菌群組成、代謝模式的改變，破壞了腸道屏障的完整性，胃腸道內(nèi)蓄積的尿素水解產(chǎn)生的氨使腸內(nèi)pH值升高，加劇腸黏膜損傷及上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙，使甲酚、吲哚啉基分子等毒素進(jìn)入體循環(huán)，加重全身炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)心血管疾病和免疫改變，導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展[22-23]。

5 炎癥與腸道菌群

炎癥是DN發(fā)病的原因之一。腸道菌群失調(diào)引起的菌群易位和內(nèi)毒素血癥是導(dǎo)致DN患者微炎癥的原因之一，且腸道菌群易位的發(fā)生先于DN發(fā)生。腸道有益菌的代謝產(chǎn)物SCFAs通過保護(hù)腎小管細(xì)胞，增加線粒體生物合成，從而減輕小鼠腎臟缺血再灌注損傷和炎癥反應(yīng)[24-25]。SCFAs也被證明可以通過降低腸道通透性和減少循環(huán)內(nèi)毒素和全身炎癥來抑制炎癥[26]。Tao等[27]在研究中首次探索了經(jīng)活檢證實的DN患者的腸道微生物組成，發(fā)現(xiàn)糞便中僅檢測到1～2屬即可準(zhǔn)確區(qū)分健康人群與糖尿病患者或者糖尿病患者與糖尿病腎病患者，與糖尿病患者相比，健康人群的腸道菌群中有更多的普氏菌。而普氏菌可產(chǎn)生SCFAs，在急性腎損傷中被證實具有減少炎癥作用[24]。相比健康人群和糖尿病組人群，糖尿病腎病組患者的厚壁菌門相對較少。厚壁菌門是典型的產(chǎn)丁酸細(xì)菌[28]，參與調(diào)節(jié)機體對炎癥的反應(yīng)[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，變形菌門在DN患者中豐度增加，也提升了循環(huán)中的LPS水平[30-31]。增加的LPS可通過Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2/4相關(guān)途徑介導(dǎo)進(jìn)而引發(fā)下游信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥[32]。研究發(fā)現(xiàn)DN患者腎組織中TLR2和TLR4表達(dá)上調(diào)[33]。TLR2在免疫中有發(fā)揮重要作用，介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞炎癥信號。TLR4主要參與革蘭陰性菌的免疫過程，其可識別多種內(nèi)源性配體，糖尿病狀態(tài)下可以上調(diào)這些配體與TLR2和TLR4結(jié)合[34-35]。DN內(nèi)源性配體由于高血糖、低氧和高脂血癥而升高。隨著配體的激活，TLR上調(diào)其下游產(chǎn)物包括細(xì)胞因子（TNF-α）、趨化因子（MCP1）以及激活信號通路（NF-κB）在DN的發(fā)病中起重要作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏TLR2的小鼠炎性細(xì)胞因子表達(dá)下降，表現(xiàn)為胰島素敏感性增加和葡萄糖清除加快;而阻斷TLR4受體基因表達(dá)，可抑制由LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和胰島素抵抗[37]。臨床前證據(jù)支持TLR2和TLR4是DN發(fā)病原因的觀點，在許多干擾TLR信號的藥物中，目前還沒有TLR2或TLR4抑制劑獲準(zhǔn)臨床使用。

6 改善腸道菌群失調(diào)在DN治療中的研究

傳統(tǒng)的DN治療方法主要以早期穩(wěn)定血糖水平，進(jìn)入臨床腎病期后加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑類藥物控制血壓保護(hù)腎臟，腎衰竭期血液濾過等方法為主，治療方法比較局限，因此，迫切需要研發(fā)新的治療藥物來延緩DN的進(jìn)展?；谝酝嘘P(guān)腸道菌群與DN的研究結(jié)果，針對腸道菌群的干預(yù)作為糖尿病腎病的一種新的腎保護(hù)療法值得進(jìn)一步研究。改變飲食結(jié)構(gòu)，補充益生菌、益生元、運用中醫(yī)中藥等可能有助于恢復(fù)腸道菌群平衡，Li等[38]證實膳食纖維通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、豐富產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌和增加SCFAs的產(chǎn)生，起到保護(hù)DN的作用。曾玉群[39]發(fā)現(xiàn)，通過灌腸含有大黃及活性成分大黃素的藥物，能增加雙歧桿菌的數(shù)量，減少LPS水平及恢復(fù)固有黏膜蛋白claudin-1、occludin W，減少尿毒素硫酸吲哚酚生成，改善腎功能、腎臟氧化應(yīng)激及腎纖維化。臨床研究證實，益生元可降低糖尿病患者的體脂量和糖化血紅蛋白水平，增加擬桿菌、脆弱類桿菌以及梭狀芽孢桿菌的豐度，提高SCFAs的水平，減輕腎臟炎癥和纖維化，這對于DN的治療是有價值的[37]。Soleimani等[40]發(fā)現(xiàn)在糖尿病血液透析患者中補充益生菌12周對葡萄糖穩(wěn)態(tài)參數(shù)、炎癥和氧化應(yīng)激的一些生物標(biāo)志物有有益的影響。

7 糞便菌群移植

糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是一種重建腸道菌群的方法，就是將健康人腸道中的益生菌移植到菌群失調(diào)的患者腸道中，重建新的腸道菌群的微生態(tài)平衡，實現(xiàn)對腸內(nèi)外疾病的治療[41]。到目前為止，全世界已有成千上萬的患者接受了FMT治療。Cai等[42]發(fā)現(xiàn)接受FMT治療的糖尿病患者血糖較穩(wěn)定。在對DN小鼠腸道菌群移植的研究中發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠接受來自DN小鼠的腸道菌群移植，觀察到其24 h尿蛋白含量增加[7]。但是目前糞便菌群移植技術(shù)還尚未充分應(yīng)用在人類，需要更多的臨床數(shù)據(jù)和糞便微生物移植方案來證明這一治療方法的有效性。

根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)腸道菌群的研究和實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群在機體發(fā)育異常過程中發(fā)揮著重要作用，進(jìn)而影響人體代謝和疾病的發(fā)展。因此，腸道微生物群被認(rèn)為是一種新的治療代謝紊亂的潛在方法，在臨床干預(yù)試驗中，口服益生菌和糞便菌群移植等干預(yù)手段已被用于調(diào)節(jié)腸道微生物群。在未來，希望做一個早期糖尿病腎病的非侵入性診斷方法，通過檢測一系列的糖尿病腎病早期生物標(biāo)志物，如檢測糞便中的SCFAs以及在血清和尿液中相關(guān)的氨基酸，以達(dá)到對DN的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，避免腎功能進(jìn)一步惡化[43]。然而，腸道微生物源介質(zhì)誘導(dǎo)代謝紊亂和調(diào)節(jié)干預(yù)發(fā)揮其有益作用的確切機制尚未在人類中得到充分闡明。代謝組學(xué)分析有望成為新的生物標(biāo)志物，為這些機制提供更多的見解以及為疾病提供新的診治策略。

參考文獻(xiàn)

[1] Cho N H，Shaw J E，Karuranga S，et al.IDF Diabetes Atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Research Clinical Practice，2018，138：271-281.

[2] Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J].Journal of the American Medical Association，2013，310（9）：948-958.

[3] Zhang L，Long J，Jiang W，et al.Trends in Chronic Kidney Disease in China[J].New England Journal Medicine，2016，375（9）：905-906.

[4] Clara B，Michelle B，Tess P，et al.Gut-Microbiota-Metabolite Axis in Early Renal Function Decline[J].PLoS One，2015，10（8）：0134311.

[5] Fernandezprado R，Esteras R，Perezgomez M，et al.Nutrients Turned into Toxins：Microbiota Modulation of Nutrient Properties in Chronic Kidney Disease[J].Nutrients，2017，9（5）：489.

[6]孫雅嫻.早期腎功改變的2型糖尿病患者腸道菌群分析研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2016.

[7] Li Y，Su X，Gao Y，et al.The potential role of the gut microbiota in modulating renal function in experimental diabetic nephropathy murine models established in same environment[J].Biochimca Biophys Acta Molecular Basis of Disease，2020，1866（6）：165764.

[8] Evenepoel P，Poesen R，Meijers B.The gut-kidney axis[J].Pediatric Nephrology，2017，32（11）：2005-2014.

[9] Wysocki J，Ye M，Khattab A M，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 amplification limited to the circulation does not protect mice from development of diabetic nephropathy[J].Kidney International，2017，91（6）：1336-1346.

[10] Wang L，Zhu Q，Lu A，et al.Sodium butyrate suppresses angiotensin II-induced hypertension by inhibition of renal （pro） renin receptor and intrarenal renin-angiotensin system[J].Journal Hypertension，2017，35（9）：1899-1908.

[11] Dave L A，Hayes M，Montoya C A，et al.Human gut endogenous proteins as a potential source of angiotensin-I-converting enzyme （ACE-I），renin inhibitory and antioxidant peptides[J].Peptides，2016，76：30-44.

[12] Gonzalez-Gonzalez C，Gibson T，Jauregi P.Novel probiotic-fermented milk with angiotensin I-converting enzyme inhibitory peptides produced by Bifidobacterium bifidum MF20/5[J].International Journal Food Microbiology，2013，167（2）：131-137.

[13] Lu C C，Ma K L，Ruan X Z，et al.Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy[J].International Journal Medical Science，2018，15（8）：816-822.

[14] Wang S，Xia G H，He Y，et al.Distribution characteristics of trimethylamine N-oxide and its association with gut microbiota[J].Journal of Southern Medical University，2016，36（4）：455-460.

[15] Wang Z，Klipfell E，Bennett B J，et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature，2011，472（7341）：57-63.

[16] Tremaroli V，Backhed F.Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J].Nature，2012，489（7415）：242-249.

[17] Chen Y Y，Chen D Q，Chen L，et al.Microbiome-metabolome reveals the contribution of gut-kidney axis on kidney disease[J].Journal Translational Medicine，2019，17（1）：5.

[18] Stino A M，Smith A G.Peripheral neuropathy in prediabetes and the metabolic syndrome[J].Journal Diabetes Investigation，2017，8（5）：646-655.

[19] Mima A.Incretin-Based Therapy for Prevention of Diabetic Vascular Complications[J].Journal Diabetes Research，2016，2016：1379274.

[20] Yin W，Jiang Y，Xu S，et al.Protein kinase C and protein kinase A are involved in the protection of recombinant human glucagon-like peptide-1 on glomeruli and tubules in diabetic rats[J].Journal Diabetes Investigation，2019，10（3）：613-625.

[21] Ramezani A，Massy Z A，Meijers B，et al.Role of the Gut Microbiome in Uremia：A Potential Therapeutic Target[J].American Journal Kidney Disease，2016，67（3）：483-498.

[22] Fujisaka S，Ussar S，Clish C，et al.Antibiotic effects on gut microbiota and metabolism are host dependent[J].Journal of Clinical Investigation，2016，126（12）：4430-4443.

[23] Noel S，Martina-Lingua M N，Bandapalle S，et al.Intestinal microbiota-kidney cross talk in acute kidney injury and chronic kidney disease[J].Nephron Clinical Practice，2014，127（1/4）：139-143.

[24] Andrade-Oliveira V，Amano M T，Correa-Costa M，et al.

Gut Bacteria Products Prevent AKI Induced by Ischemia-Reperfusion[J].Journal American Society Nephrology，2015，26（8）：1877-1888.

[25] Huang W，Guo H L，Deng X，et al.Short-Chain Fatty Acids Inhibit Oxidative Stress and Inflammation in Mesangial Cells Induced by High Glucose and Lipopolysaccharide[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2017，125（2）：98-105.

[26] Kim Y A，Keogh J B，Clifto P M.Probiotics，prebiotics，synbiotics and insulin sensitivity[J].Nutrition Research Reviews，2018，31（1）：35-51.

[27] Tao S，Li L，Liu Y，et al.Understanding the gut-kidney axis among biopsy-proven diabetic nephropathy，type 2 diabetes mellitus and healthy controls：an analysis of the gut microbiota composition[J].Acta Diabetology，2019，56（5）：581-592.

[28] Wong J，Piceno Y M，DeSantis T Z，et al.Expansion of urease- and uricase-containing，indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD[J].American Journal Nephrology，2014，39（3）：230-237.

[29] Furusawa Y，Obata Y，F(xiàn)ukuda S，et al.Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells[J].Nature，2013，504（7480）：446-450.

[30] Rizzatti G，Lopetuso L R，Gibiino G，et al.Proteobacteria：A Common Factor in Human Diseases[J].Biomed Research International，2017，2017：9351507.

[31] Wassenaar T M，Zimmermann K.Lipopolysaccharides in Food，F(xiàn)ood Supplements，and Probiotics：Should We be Worried？[J].European Journal Microbiology Immunology，2018，8（3）：63-69.

[32] Liang H，Hussey S E，Sanchez-Avila A，et al.Effect of lipopolysaccharide on inflammation and insulin action in human muscle[J].PLoS One，2013，8（5）：63983.

[33] Zeljic K，Supic G，Jovic N，et al.Association of TLR2，TLR3，TLR4 and CD14 genes polymorphisms with oral cancer risk and survival[J].Oral Disese，2014，20（4）：416-424.

[34] Mudaliar H，Pollock C，Komala M G，et al.The role of Toll-like receptor proteins （TLR） 2 and 4 in mediating inflammation in proximal tubules[J].American Journal Physiology Renal Physiology，2013，305（2）：143-154.

[35] Devaraj S，Dasu M R，Park S H，et al.Increased levels of ligands of Toll-like receptors 2 and 4 in type 1 diabetes[J].Diabetologia，2009，52（8）：1665-1668.

[36] Mora C，Navarro J F.Inflammation and diabetic nephropathy[J].Current Diabetes Report，2006，6（6）：463-468.

[37] He C，Shan Y and Song W.Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes[J].Nutrition Research，2015，35（5）：361-367.

[38] Li Y J，Chen X，Kwan T K，et al.Dietary Fiber Protects against Diabetic Nephropathy through Short-Chain Fatty Acid-Mediated Activation of G Protein-Coupled Receptors GPR43 and GPR109A[J].Journal American Society Nephrology，2020，31（6）：1267-1281.

[39]曾玉群.大黃及其活性物質(zhì)灌腸對慢性腎臟病模型大鼠作用的分子機制[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[40] Soleimani A，Zarrati Mojarrad M，Bahmani F，et al.Probiotic supplementation in diabetic hemodialysis patients has beneficial metabolic effects[J].Kidney International，2017，91（2）：435-442.

[41] Rossen N G，MacDonald J K，de Vries E M，et al.Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology：A systematic review[J].World Journal Gastroenterology，2015，21（17）：5359-5371.

[42] Cai T T，Ye X L，Yong H J，et al.Fecal microbiota transplantation relieve painful diabetic neuropathy：A case report[J/OL].Medicine （Baltimore），2018，97（50）：13543.

[43] Ma Q，Li Y，Wang M，et al.Progress in Metabonomics of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Molecules，2018，23（7）：1-18.

（收稿日期：2020-10-23） （本文編輯：張爽）