IL-17和IL-35與多種疾病之間的研究進(jìn)展

王宇航 王為光 趙悅榮 杜美霖

【摘要】 白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17）是由輔助性T細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）分泌具有細(xì)胞因子性質(zhì)的蛋白，白細(xì)胞介素35（interleukin 35，IL-35）是IL-12家族的新成員可抑制Th17的分化及IL-17的分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。目前研究認(rèn)為，IL-17和IL-35參與人類各系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，并將與各類疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 白細(xì)胞介素17 白細(xì)胞介素35 自身免疫 腫瘤

Research Progress between IL-17 and IL-35 and Various Diseases/WANG Yuhang， WANG Weiguang， ZHAO Yuerong， DU Meilin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： -184

[Abstract] Interleukin 17 （IL-17） is a protein with cytokine properties secreted by T helper cell （Th17）， interleukin 35 （IL-35） is a new member of the IL-12 family and can inhibit the differentiation of Th17 and the secretion of IL-17， thereby exerting an immunosuppressive effect. Current research believes that IL-17 and IL-35 are involved in the occurrence and development of various human diseases， and the relationship with various diseases will be reviewed.

[Key words] Interleukin 17 Interleukin 35 Self-immune Tumor

First-authors address： The First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.043

白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17）是由輔助性T細(xì)胞17（Th17）、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等一些細(xì)胞，廣泛存在多種實(shí)體瘤和正常組織中，IL-17在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病都存在異常分布，與各個(gè)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系和意義在文獻(xiàn)綜述里依次展開說明并分析。白細(xì)胞介素35（IL-35）是一種近些年發(fā)現(xiàn)的具有負(fù)性調(diào)控作用的細(xì)胞因子，是IL-12家族新增添的重要成員，有四種受體其分別為：IL-12R-β2-IL-12R-β2，IL-12R-β2-IL-27R（WSX-1），IL-12R-β2-gp130和gp130-gp130;IL-35與其受體結(jié)合后，經(jīng)STAT1和STAT4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而形成由一個(gè)α鏈p35和一個(gè)β鏈EBI3亞基組成的異二聚體。

1 IL-17概述

1.1 IL-17 是由Th17細(xì)胞分泌具有細(xì)胞因子性質(zhì)的蛋白，家族成員共有六個(gè)成員IL-17（A～F），其中IL-17A與IL-17F相似性極高。但I(xiàn)L-17A為最重要的細(xì)胞因子，大量實(shí)驗(yàn)研究證明IL-17受體家族有五種（IL-17RA～I(xiàn)L-17RE）;其中IL-17RA在造血組織中高表達(dá)，且在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中也有表達(dá)[1-2]，IL-17RB主要表達(dá)于內(nèi)分泌細(xì)胞和肝、腎等細(xì)胞[3]，IL-17RC在非造血組織中高表達(dá)[4]，IL-17RD和IL-17RE的分布尚不清楚在研究自身免疫系統(tǒng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是不同于以往的特殊性調(diào)節(jié)性細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞一種亞群，由天然CD4+T細(xì)胞前體發(fā)育而來，有獨(dú)立調(diào)控機(jī)制作用[5]。Th17分化和調(diào)控受到Th1、Th2、CD4+CD25+Treg細(xì)胞因子的制約作用，進(jìn)而來維持免疫平衡。

1.2 與疾病之間的關(guān)系

1.2.1 與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系 幽門螺桿菌在消化性潰瘍形成中起著重要作用，已經(jīng)證明是導(dǎo)致胃癌的重要原因;然而根除幽門螺桿菌的治療已被世界公認(rèn)，Caruso等[6]研究證明，細(xì)胞因子IL-17與幽門螺桿菌引起的胃炎有明顯相關(guān)性：IL-23促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌IL-17，胃的上皮細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞在受到IL-17的刺激后產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF等多種炎性因子，激活并募集中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞聚集到炎癥部位，引起了胃黏膜的病變損傷。通過這些能夠說明IL-17在消化性潰瘍中起著極為重要的作用。

1.2.2 與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系 文獻(xiàn)[7]研究表明，重度哮喘患者與正常人或輕癥哮喘患者對(duì)比，IL-17表達(dá)明顯增加，并與IL-17高表達(dá)相一致的細(xì)胞外基質(zhì)、膠原，經(jīng)過激素規(guī)律治療后這些基質(zhì)成分沒有明顯減少，很有可能與IL-17參加起到重塑有明顯的相關(guān)性，它還能夠促進(jìn)氣管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集浸潤，IL-17可以加重哮喘氣道炎癥反應(yīng);Wilson等[8]通過實(shí)驗(yàn)建立各種肺纖維化體內(nèi)模型，發(fā)現(xiàn)IL-17可能聯(lián)合了TGF-β1共同促進(jìn)膠原蛋白的合成和分泌，加速肺纖維發(fā)生發(fā)展;具體何種機(jī)制參與還需要進(jìn)一步研究。

1.2.3 與心血管疾病的關(guān)系 大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)生后，IL-17能加強(qiáng)心肌中性粒細(xì)胞的聚集[9]，在心肌缺血損傷再灌注中，IL-17在血清中表達(dá)升高，參與心肌壞死后的炎癥反應(yīng);Cheng等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)IL-17激活炎性細(xì)胞，使斑塊的穩(wěn)定性變差，從而進(jìn)一步注射IL-17抗體來維持機(jī)體冠脈內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性，機(jī)制是抑制了巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤增加了膠原的含量[11]，穩(wěn)定斑塊，從而預(yù)防冠脈內(nèi)血栓形成。動(dòng)物模型研究表明，IL-17能夠增強(qiáng)一氧化氮酶的活性，引起血管內(nèi)皮釋放NO的量增加，對(duì)血管內(nèi)皮造成嚴(yán)重?fù)p害[12]，可以通過激活引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)來降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平[13]，這些最終會(huì)導(dǎo)致、血管內(nèi)皮損傷，心室重構(gòu)，加速心衰進(jìn)程。

1.2.4 與內(nèi)分泌疾病的關(guān)系 吳曉燕等[14]在2型糖尿病患者中除了發(fā)現(xiàn)Th1/Th2比例失調(diào)以外，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的新細(xì)胞因子，即Th17細(xì)胞，且分泌的細(xì)胞因子IL-17比例明顯增加，這些說明了IL-17參與了2型糖尿病的發(fā)病過程。IL-17會(huì)刺激人成纖維細(xì)胞表達(dá)黏附分1分泌，促使中性粒細(xì)胞在甲狀腺組織中聚集浸潤，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-6、IL-8等多種促炎因子分泌[15]，加重炎癥反應(yīng)和甲狀腺組織的免疫損傷，從而促使自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而證明了IL-17參與了發(fā)病過程。

1.2.5 與腎臟風(fēng)濕免疫疾病的關(guān)系 研究認(rèn)為原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制是Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞免疫失衡，激素治療主要是調(diào)節(jié)免疫失衡發(fā)揮臨床治療作用。與健康人對(duì)照組比較，原發(fā)性腎病綜合征患者外周血清中Th17細(xì)胞分泌的因子IL-17濃度明顯上升，而經(jīng)過激素治療IL-17的濃度明顯下降，說明了它在其中起了重要作用。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)，IgA患者血清中的含量IL-17升高，且血清IL-17濃度與24 h蛋白尿呈明顯的正相關(guān)，在IL-17高表達(dá)的IgA患者中腎功能下降、腎小管萎縮變小、腎間質(zhì)纖維化明顯，證明IL-17參與了IgA腎病的纖維化進(jìn)程。劉桂發(fā)等[17]用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)RA患者關(guān)節(jié)液中IL-17含量及其與臨床表現(xiàn)相關(guān)的聯(lián)系，證明顯示，IL-17在RA患者關(guān)節(jié)液中含量明顯升高，并與C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）成正相關(guān)性。說明了IL-17在腎臟風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病里扮演重要角色。

1.2.6 與惡性腫瘤的關(guān)系 IL-17通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，（1）參與腫瘤微環(huán)境的形成;（2）誘導(dǎo)腫瘤血管生產(chǎn)VEGF，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移;（3）具有雙重作用促進(jìn)或抑制腫瘤血管生成。Zhang等[18]指出Th17細(xì)胞及其分泌的相關(guān)細(xì)胞因子IL-17在胃癌活動(dòng)期患者體內(nèi)的含量明顯升高。Hp感染陽性患者的血清中IL-17的含量明顯高于陰性患者，且IL-17的表達(dá)受cagA影響;文獻(xiàn)[19]研究非小細(xì)胞肺癌小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-17可促進(jìn)血管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并作用于腫瘤本身或腫瘤內(nèi)間質(zhì)，并刺激腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)促進(jìn)了IL-6的分泌。IL-6激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-6-STAT-3，促進(jìn)血管的增長和生成的基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等。最新研究證明IL-17抗體Secukinumab聯(lián)合IL-35可以通過Snail/E-cadherin阻斷Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而降低肝癌轉(zhuǎn)移能力[20]，充分證明了IL-17在肝癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮著重要作用。在乳腺癌動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17能夠影響腫瘤細(xì)胞異常基因表達(dá)，也能使腫瘤細(xì)胞更加具有浸潤性而促進(jìn)腫瘤生長，還可通過聚集中性粒細(xì)胞來發(fā)揮間接作用，支持腫瘤發(fā)生發(fā)展。運(yùn)用PCR、蛋白印跡、免疫組化等方法，證明了甲狀腺乳頭狀癌IL-17的含量明顯高于對(duì)照組，并與腫瘤直徑大小、惡性分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有著密切聯(lián)系[21]，這些都充分說明了IL-17參與了實(shí)體瘤的發(fā)病。

1.2.7 與血液系統(tǒng)疾病的關(guān)系 與健康對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤的患者外周血中和骨髓內(nèi)IL-17含量明顯升高，并發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖作用，機(jī)制可能為：IL-17增強(qiáng)骨髓瘤生長，涉及攜帶IL-17受體的腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞，與相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞，有直接促進(jìn)作用。蘇梅芳等[22]對(duì)60例急性白血病患者，包含急性淋巴細(xì)胞白血病19例與急性髓系白血病41例，經(jīng)過系統(tǒng)化療后分為緩解組和未緩解組，并選取25例正常人作為對(duì)照，采用酶聯(lián)免疫吸附法來測(cè)定患者血清中Th17細(xì)胞和IL-17的含量，觀察到未緩解組和緩解組的Th17細(xì)胞和IL-17的含量低于對(duì)照組，而未緩解組的含量也低于緩解組。急性白血病患者血清中IL-17表達(dá)明顯下降，化療后未緩解者與骨髓抑制者IL-17水平更低，全部低于健康對(duì)照者，與文獻(xiàn)[23]報(bào)道相符。然而也有文獻(xiàn)研究報(bào)道，在急性白血病中IL-17呈高表達(dá)，無論表達(dá)高低，都證實(shí)參與了血液疾病的發(fā)展。

2 IL-35概述

2.1 IL-35結(jié)構(gòu)及受體 IL-35是一種新型的細(xì)胞因子，是IL-12家族新成員，最早在2007年被報(bào)道以來，成為各學(xué)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn);其中IL-35有四種受體其分別為：IL-12R-β2-IL-12R-β2，IL-12R-β2-IL-27R（WSX-1），IL-12R-β2-gp130和gp130-gp130;IL-35與其受體結(jié)合后，經(jīng)STAT1和STAT4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而形成由一個(gè)α鏈p35和一個(gè)β鏈EBI3亞基組成的異二聚體。

2.2 生物學(xué)功能 抑制免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，促使原始細(xì)胞向IL-35可調(diào)節(jié)性免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制Th17細(xì)胞極化，從而抑制IL-17的分泌，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)[24-25]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者在某些病理情況下IL-35高表達(dá)同時(shí)，IL-17呈低表達(dá)，這與文獻(xiàn)研究中的觀點(diǎn)一致;在小鼠誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中充分證明了IL-35/IL-17在自身免疫病中的作用，為以后疾病的治療奠定了靶向基礎(chǔ)。

2.3 與疾病之間的關(guān)系

2.3.1 與炎癥性腸病的關(guān)系 但是在研究中發(fā)現(xiàn)，p35基因缺陷的小鼠與對(duì)照組相比，腸道黏膜損傷重且病理變化多[24];而p35基因是IL-35的一個(gè)重要亞基，所以經(jīng)過IL-35注射后，小鼠體質(zhì)和食欲得到很大提高，腸黏膜損傷明顯減輕，且體內(nèi)Th17細(xì)胞受到抑制，這主要是由于IL-35抑制IL-17的分泌來減輕小鼠腸道的炎癥作用，IL-35在腸道免疫調(diào)節(jié)方面起著極為重要的作用。

2.3.2 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系 Wu等[26]的研究證實(shí)，IL-35能夠抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血管生成，從而來發(fā)揮抗炎作用;并通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步建立小鼠模型，向小鼠體內(nèi)注射IL-35;與健康對(duì)照組相比，處理后的小鼠關(guān)節(jié)病變指數(shù)和滑膜病變程度顯著減輕;Pope等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，IL-35通過抑制Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)而抑制IL-17的表達(dá)，從而減慢疾病的進(jìn)程。這些都說明了IL-35通過抑制IL-17的分泌起到調(diào)節(jié)作用。

2.3.3 與心血管疾病的關(guān)系 有報(bào)道提示，在所有人類晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變處發(fā)現(xiàn)p35和EBI3兩個(gè)基因[27]，提示了IL-35在動(dòng)脈粥樣硬化中有著密切聯(lián)系。張傳峰等[28]研究發(fā)現(xiàn)，急性病毒性心肌炎患者血清中IL-35水平比健康對(duì)照組顯著降低，并發(fā)現(xiàn)在疾病的后期，活檢心肌發(fā)現(xiàn)IL-35的表達(dá)快速減少，與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性;也有研究證明，用人工重組IL-35干預(yù)病毒性心肌炎小鼠模型，可以抑制IL-17的分泌，從而延緩心肌炎的進(jìn)展[29-31]。

2.3.4 與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系 構(gòu)建卵清蛋白哮喘小鼠模型，體外注射重組IL-35，觀察小鼠的呼吸道病變明顯減輕，主要機(jī)制是重組IL-35抑制IL-17的分泌，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和活化，從而減輕氣道炎癥的產(chǎn)生[32]。Huang等[33]的研究證實(shí)，檢測(cè)到穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清中IL-17與IL-35的表達(dá)，得到了穩(wěn)定期COPD患者的血清IL-35的表達(dá)水平與肺功能預(yù)測(cè)值呈明顯的正相關(guān)性，也發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-35水平下降，此外IL-17的表達(dá)與IL-35的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)性。

2.3.5 與實(shí)體腫瘤的關(guān)系 有研究顯示，阻斷EBI3基因，可以有效地抑制大腸癌的發(fā)展，EBI3基因是IL-35的一個(gè)重要組成部分，所以降低血清中IL-35的表達(dá)，可以有效地預(yù)防大腸癌的發(fā)生，主要機(jī)制是誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生和p-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)[32]。Huang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，IL-35在胰腺癌患者的腫瘤組織中和血清中高表達(dá)，通過gp130/STAT1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.3.6 與血液系統(tǒng)疾病的關(guān)系 在AML患者血清中IL-35呈高表達(dá)，并與健康對(duì)照組比較，明顯升高，且與疾病進(jìn)展和臨床分期呈明顯的正相關(guān)性，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性[34];分析原因是IL-35引起腫瘤微環(huán)境的改變，發(fā)生免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而IL-17的含量降低，這兩者之間呈負(fù)相關(guān)性，主要機(jī)制是IL-35抑制Th17細(xì)胞分泌，從而抑制IL-17的分泌，這些與文獻(xiàn)提到IL-17在AML患者中的低表達(dá)結(jié)果相吻合，為以后臨床治療奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，IL-35作為新型的細(xì)胞因子，不僅具有免疫抑制作用，還能夠抑制Th17細(xì)胞分化，從而抑制IL-17的分泌;IL-17和IL-35參與免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病及腫瘤等的發(fā)病，兩個(gè)因子之間即有可能存在平衡軸，調(diào)節(jié)它們之間的免疫平衡，對(duì)疾病的控制有著重要意義。IL-17的研究已經(jīng)初步成熟，但是IL-35的研究還需要進(jìn)一步加強(qiáng)理論和實(shí)驗(yàn)方面的研究，能夠?yàn)閷淼募膊≈委熼_拓新的局面。

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（收稿日期：2020-08-10） （本文編輯：張爽）