米非司酮的抗早孕機制研究

鄧紋

（孝感市婦幼保健醫(yī)院婦科，湖北 孝感 432000）

藥物流產(chǎn)是通過藥物終止妊娠的方法，操作簡單，患者痛苦少，且可降低因刮宮而引起的宮腔內(nèi)感染、子宮穿孔等并發(fā)癥[1]。米非司酮作為非手術(shù)性抗早孕藥，可有效結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體及孕酮受體，達到引產(chǎn)效應，但有研究[2]顯示，該藥物針對抗早孕單一用藥時具有較高的不完全流產(chǎn)率。米非司酮能明顯增強妊娠子宮對前列腺素的敏感性，通過聯(lián)合小劑量前列腺素，可提高完全流產(chǎn)率[3]。因此，目前臨床主要通過口服米非司酮片聯(lián)合米索前列醇進行早期妊娠終止。但有研究[4]發(fā)現(xiàn)，米非司酮片聯(lián)合米索前列醇抗早孕，患者流產(chǎn)后出血時間較長、出血量較大，有繼發(fā)感染、大出血的風險。因此，如何制定有效的藥物治療方案以更好的終止早期妊娠已成為臨床關(guān)注的重點?；诖?，本研究旨在探討米非司酮的抗早孕機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月至2019年8月本院收治的存在流產(chǎn)需求的早期妊娠患者86例作為研究對象，根據(jù)盲抽法分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組年齡19～40歲，平均（28.46±3.25）歲；妊娠時間15～48 d，平均（30.47±5.62）d；體重指數(shù)18.27～25.76kg/m2，平均（22.69±2.76）kg/m2；初產(chǎn)婦24例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。對照組年齡19～39歲，平均（28.75±3.41）歲；妊娠時間16～47 d，平均（30.83±5.94）d；體重指數(shù)18.05～25.37 kg/m2，平均（22.34±2.46）kg/m2；初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經(jīng)B超檢查確診為宮內(nèi)妊娠，尿妊娠試驗呈陽性者；②無嚴重精神系統(tǒng)疾病者；③有正常認知、書寫、溝通能力者；④患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①存在嚴重心臟、肝、腎等器官功能異常者；②對所使用藥物過敏或有過敏史者；③存在前列腺素使用禁忌者；④存在藥物流產(chǎn)禁忌證者，如葡萄胎、異位妊娠、稽留流產(chǎn)、貧血（血紅蛋白＜100 g/L）、妊娠劇吐等；⑤帶器妊娠者；⑥不能配合治療或中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 第1、2、3天，米非司酮片（北京法莫斯達制藥科技有限公司，國藥準字H20143063，規(guī)格：25 mg）空腹口服，早晚各25 mg；第4天，米索前列醇片（湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20073696，規(guī)格：0.2 mg）清晨頓服，每次0.6 mg，服藥后2 h禁食。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上，觀察組第1、2、3天，7.5 mg復方雙炔失碳酯腸溶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022588，規(guī)格：雙炔失碳酯7.5 mg，有水咖啡因30 mg，維生素B630 mg）清晨口服，服藥后2 h禁食。

1.4 觀察指標 ①比較兩組流產(chǎn)情況，評估標準[5]：完全流產(chǎn)，末次用藥后24 h內(nèi)，有妊娠產(chǎn)物排出，超聲顯示宮內(nèi)無妊娠產(chǎn)物殘留，陰道流血可自行停止，或行清宮手術(shù)（因出血時間＞3周或妊娠產(chǎn)物排出后出血量多），經(jīng)病理檢查顯示未殘留絨毛、胎盤；不全流產(chǎn)，末次用藥后24 h內(nèi)，可排出部分妊娠產(chǎn)物，或行清宮手術(shù)（因出血時間＞3周或妊娠產(chǎn)物排出后出血量多），經(jīng)病理檢查顯示殘留絨毛、胎盤；失敗，末次用藥后24 h內(nèi)，未排出妊娠產(chǎn)物，或行急診手術(shù)（因陰道流血量多且未排出妊娠產(chǎn)物）。終止妊娠成功率=完全流產(chǎn)率+不全流產(chǎn)率。②比較兩組流產(chǎn)后出血、月經(jīng)恢復及孕囊排出時間。③比較兩組不良反應發(fā)生率，包括乏力、嘔吐、惡心、腹痛等癥狀。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組流產(chǎn)情況比較 觀察組終止妊娠成功率為97.67%，略高于對照組的93.02%，但差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組流產(chǎn)情況比較[n（%）]Table1 Comparison of abortionsbetween the two groups[n(%)]

2.2 兩組流產(chǎn)后出血、月經(jīng)恢復及孕囊排出時間比較 兩組月經(jīng)恢復及孕囊排出時間比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組流產(chǎn)后出血時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組流產(chǎn)后出血、月經(jīng)恢復及孕囊排出時間比較（±s）Table2 Comparison of bleeding,menstrual recovery and gestational sac dischargetimebetween thetwo groups(±s)

表2 兩組流產(chǎn)后出血、月經(jīng)恢復及孕囊排出時間比較（±s）Table2 Comparison of bleeding,menstrual recovery and gestational sac dischargetimebetween thetwo groups(±s)

孕囊排出時間（h）2.69±1.75 2.77±1.49 0.008 0.820組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值流產(chǎn)后出血時間（d）13.95±4.29 7.79±2.33 8.274 0.000月經(jīng)恢復時間（d）32.46±5.28 30.37±4.65 1.948 0.055

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 觀察組乏力1例，嘔吐2例，惡心3例，腹痛1例，不良反應總發(fā)生率為16.28%（7/43）；對照組乏力1例，嘔吐1例，惡心1例，腹痛1例，不良反應發(fā)生率為9.30%（4/43）；兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.938，P=0.333）。

3 討論

藥物流產(chǎn)是臨床常見的人工流產(chǎn)方式，在懷孕早期通過服藥或打針有效終止妊娠。臨床普遍應用米非司酮及米索前列醇聯(lián)合抗早孕，前者可較好的軟化宮頸、促使子宮蛻膜壞死變性，后者可加速蛻膜組織萎縮，分離胚胎及宮壁，促進孕囊排出[6]。但該用藥方式出血量較多、出血時間較長，降低安全性，患者接受度不高；同時，仍有部分患者存在流產(chǎn)不全或失敗風險，仍需通過清宮術(shù)終止妊娠，進而損傷機體，增加患者痛苦[7]。因此，為降低藥物流產(chǎn)出血量，縮短出血時間，積極探求米非司酮的抗早孕機制，尋求與其配伍良好的藥物治療方法尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，觀察組流產(chǎn)后出血時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組終止妊娠成功率、不良反應發(fā)生率、月經(jīng)恢復時間及孕囊排出時間比較差異無統(tǒng)計學意義。表明米非司酮的抗早孕效果較好，但流產(chǎn)后出血時間較長，需配合其他藥物，以增強藥物流產(chǎn)安全性。分析原因為，米非司酮作為強抗孕激素，對蛻膜孕酮受體產(chǎn)生影響，可競爭性與孕酮受體結(jié)合，有效抗早孕；同時，提高蛻膜內(nèi)前列腺素濃度，甚至抑制前列腺素代謝，進而增加內(nèi)源性前列腺素，促使子宮基層活動性增強，最終導致流產(chǎn)[8-9]。此外，米非司酮可影響蛻膜及滋養(yǎng)層細胞，改變絨毛蛻膜分泌功能及組織細胞結(jié)構(gòu)，促使蛻膜細胞變性壞死[10]。而藥物流產(chǎn)后較長的出血時間，與殘留及部分復活的變性蛻膜組織、殘留的滋養(yǎng)層細胞有關(guān)，同時，子宮內(nèi)膜修復異常、蛻膜組織排出宮腔內(nèi)時間較長也是影響藥物流產(chǎn)后出血時間的因素[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮對雌激素有抑制作用，會在藥物流產(chǎn)后降低子宮內(nèi)膜修復的速度，同時，會減弱子宮敏感性，進而影響子宮對前列腺素的敏感性，在聯(lián)合米索前列醇使用時，導致蛻膜排出異常，進而滯留在宮腔內(nèi)，延長出血時間[13-14]。雙炔失碳酯作為臨床應用廣泛的避孕藥，具有抗著床作用，抗雌激素活性較強，且雌激素活性極弱，可影響卵泡正常發(fā)育，推遲排卵，同時，可造成子宮內(nèi)膜早衰，直接損害蛻膜細胞及絨毛組織[15-16]。因此，在使用米非司酮的基礎(chǔ)上聯(lián)合米索前列醇及雙炔失碳酯，可較好抗早孕，使子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落，利于蛻膜及妊娠絨毛的快速脫落壞死，促使宮壁與其分離，進而提高藥物終止妊娠成功率，并縮短流產(chǎn)后出血時間，提高藥物流產(chǎn)的安全性及可靠性；同時，藥物不良反應較輕，用藥安全性較高。但本研究因隨訪時間短，納入樣本量較少，研究結(jié)果存在一定局限性，因此，臨床仍需延長隨訪時間，擴大樣本量，進一步證實研究結(jié)果的真實性，為臨床抗早孕治療提供可靠依據(jù)。

綜上所述，米非司酮的抗早孕效果較好，但流產(chǎn)后出血時間較長，需配合其他藥物，以增強藥物流產(chǎn)安全性。