深度學(xué)習(xí)——生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷的新助手

李心怡 賈婉楠 吳健復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，上海000；復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海000；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海000

0 引言

20世紀(jì)50年代，計(jì)算機(jī)剛剛出現(xiàn)，就有人提出“人工智能”的概念。機(jī)器學(xué)習(xí)是實(shí)現(xiàn)人工智能的一種方法，是計(jì)算機(jī)通過各種算法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，不斷訓(xùn)練用以預(yù)測或決策現(xiàn)實(shí)生活的問題。而深度學(xué)習(xí)（deep learning）是機(jī)器學(xué)習(xí)的一種技術(shù)，能整合龐大的數(shù)據(jù)集，學(xué)習(xí)由輸入值到輸出值之間復(fù)雜的函數(shù)關(guān)系。各種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成深度學(xué)習(xí)模型，在生物研究和生物醫(yī)學(xué)中有諸多應(yīng)用，例如預(yù)測遺傳變異在具體發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞學(xué)過程，篩選調(diào)節(jié)治療相關(guān)蛋白質(zhì)活性的小分子以及醫(yī)學(xué)影像的判讀。深度學(xué)習(xí)廣闊的應(yīng)用前景也給研究者們帶來了巨大挑戰(zhàn)，在技術(shù)層面上，深度學(xué)習(xí)模型的性能需要不斷提高；在應(yīng)用層面上，深度學(xué)習(xí)需要獲得醫(yī)生、監(jiān)管部門和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)的信任，才能成為輔助決策的良好助手。本文對深度學(xué)習(xí)的基本神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、在生物醫(yī)學(xué)和研究中的應(yīng)用、其面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 深度學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

深度學(xué)習(xí)的名稱來源于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep neural networks,DNN），框架基礎(chǔ)為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural networks,ANN）。本文首先介紹幾種基本的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以期有助于加深對深度學(xué)習(xí)的理解。

1.1 ANN

20世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)貓?jiān)谝曃飼r，視皮層的不同神經(jīng)元能被激活，證明眼睛與視皮層的神經(jīng)元之間聯(lián)系密切，可逐級處理視覺信息[1-2]。此后，通過抽象和模擬人腦神經(jīng)元，建立了多層復(fù)雜模型，以層為單位將提取到的顏色、形狀、輪廓等各種特征進(jìn)行整合處理，這一數(shù)據(jù)運(yùn)算模型被稱為ANN。

1.2 DNN

DNN可看作由輸入層、隱藏層和輸出層組成的變換數(shù)學(xué)函數(shù)，有多個層次，前一層的輸出作為后一層的輸入來運(yùn)算，其模式如圖1A所示。深度學(xué)習(xí)的另一個重要特性是可訓(xùn)練性，常用的訓(xùn)練方式是反向傳播[3]。在設(shè)計(jì)一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時，人們不能確保初始設(shè)定的權(quán)重能使誤差最小，所以常需反復(fù)調(diào)整權(quán)重。數(shù)據(jù)依次通過輸入層、隱藏層和輸出層，正向傳播得到預(yù)測值；繼而將預(yù)測值與真實(shí)值進(jìn)行比較；若誤差不能達(dá)到目標(biāo)，則通過不斷調(diào)整權(quán)重減小兩者的誤差。調(diào)整權(quán)重的過程呈現(xiàn)反向傳播的特點(diǎn)，“反向”是指從輸出值到輸入值的計(jì)算流程，類似于生物體內(nèi)反饋調(diào)節(jié)原理。

1.3 循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

在不同的深度學(xué)習(xí)構(gòu)架中，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural networks,RNN）在處理序列輸入的方面占優(yōu)勢。RNN的特點(diǎn)是記憶功能，即在輸入新數(shù)據(jù)時能讀取儲存的舊數(shù)據(jù)，其模式如圖1B所示。與其他構(gòu)架相似，RNN也可用反向傳播來訓(xùn)練；其在RNA序列剪接、語音識別和機(jī)器翻譯等方面應(yīng)用廣泛[4]。

1.4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks,CNN）在深度學(xué)習(xí)中運(yùn)用廣泛，主要用于圖像識別和分類，在DNN中加入卷積層，其實(shí)就是加入了特征學(xué)習(xí)的部分。每一卷積層可提取輸入的不同特征，稱之為不同感受野[5-6]，類似于人腦在處理視覺信息時對不同特征的提取。卷積層提取特征是個由低級到高級的遞進(jìn)過程，首個卷積層的濾波器提取初級特征，其輸出信號可作為下一卷積層的輸入，如此逐層推進(jìn)，達(dá)到識別人臉或圖像等復(fù)雜特征之功效。卷積計(jì)算過程的模式如圖1C所示。

圖1 深度學(xué)習(xí)中不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基本原理及流程

2 深度學(xué)習(xí)在生物醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用

長期以來，計(jì)算機(jī)視覺識別廣泛運(yùn)用于生物醫(yī)學(xué)影像的自動分析。研究聚焦于人工智能對圖像的處理，如分類、分割、配準(zhǔn)、目標(biāo)探測和追蹤等。這些新技術(shù)已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像、診斷、病理學(xué)、高內(nèi)涵篩選、分子成像等領(lǐng)域。

利用深度學(xué)習(xí)可分析X線、MRI、CT掃描圖片、腦電圖等，其具體應(yīng)用主要分為3類：醫(yī)學(xué)診斷、生物學(xué)圖像分析和數(shù)據(jù)建模。要將千變?nèi)f化的影像學(xué)信息轉(zhuǎn)變成能被計(jì)算機(jī)識別、加工的數(shù)據(jù)，并給出相應(yīng)的診斷或建議，關(guān)鍵在于如何標(biāo)注大批量數(shù)據(jù)，并監(jiān)控標(biāo)注數(shù)據(jù)的質(zhì)量，這有賴于受過專門培訓(xùn)專業(yè)人員的素養(yǎng)和效率。臨床上對同一張影像常無標(biāo)準(zhǔn)答案；對“需由幾個醫(yī)生分若干階段進(jìn)行標(biāo)注”的問題缺乏共認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。這使得圖像輔助識別更為困難。

2.1 醫(yī)學(xué)診斷

深度學(xué)習(xí)模型通過對醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和建模，能推斷出異常病變或發(fā)病風(fēng)險，作為臨床診治的一種輔助手段，在一定程度上可提高診斷效率和準(zhǔn)確度，減輕醫(yī)生的工作負(fù)擔(dān)。

Son等[7]利用深度學(xué)習(xí)模型篩選異常的眼底視網(wǎng)膜圖像，測試10萬多張圖像的超過30萬個讀數(shù)和2個外部數(shù)據(jù)集，內(nèi)容包括出血、硬性滲出物、黃斑裂孔、脈絡(luò)膜萎縮或瘢痕等12個指標(biāo)。將深度學(xué)習(xí)模型的靈敏度和特異性與眼科專家的檢查結(jié)果對比后發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)模型能對黃斑中心視網(wǎng)膜眼底圖像進(jìn)行分類，推動了視網(wǎng)膜眼底圖像自動篩查系統(tǒng)的臨床應(yīng)用。

膠囊內(nèi)鏡在小腸檢查中應(yīng)用廣泛，但其拍攝到的視頻長達(dá)8～10 h，對醫(yī)生來說非常費(fèi)時。Ding等[8]開發(fā)了一種基于CNN的算法，幫助醫(yī)生分類和評估小腸膠囊內(nèi)鏡圖像。檢測結(jié)果表明，該模型發(fā)現(xiàn)視頻異常的靈敏度為99.88%，對病灶的靈敏度為99.90%；而醫(yī)生常規(guī)讀片對病例的靈敏度為74.57%，對病灶的靈敏度為76.89%。每位患者的常規(guī)讀片時間平均為96.6 min，而該模型縮短為5.9 min。因此，CNN算法對小腸膠囊內(nèi)鏡圖像分析的敏感性可超過醫(yī)生，同時也提高了效率。

Hsieh等[9]建立了一個分析中小血管病變MRI圖像的輔助診斷系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用CNN分析腦血管閉塞程度，并將結(jié)果輸出到標(biāo)記圖像中。標(biāo)記內(nèi)容包括小血管的坐標(biāo)位置、阻塞范圍、面積大小，以及是否可能導(dǎo)致卒中，最后對患者所有的MRI圖像進(jìn)行合成，清晰顯示腦內(nèi)小血管的三維結(jié)構(gòu)，幫助臨床醫(yī)生快速判斷患者卒中的可能性和嚴(yán)重程度。

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)用于心臟分割、腫瘤追蹤和視網(wǎng)膜病變檢測。隨著系統(tǒng)輸出結(jié)果在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)可信度的提高，科學(xué)家將研發(fā)出更多新系統(tǒng)，助推更高級別的診斷決策。圖2列出了人工智能適用于輔助診斷的疾患及病變類型。

圖2 深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像診斷中的具體應(yīng)用

2.2 生物學(xué)影像分析

除了醫(yī)學(xué)圖像分析，一些基礎(chǔ)研究的圖像也需要進(jìn)行高通量手段處理。

細(xì)胞分裂速率和各分裂階段耗時的差異是區(qū)分正常和腫瘤細(xì)胞的重要指標(biāo)[10]。腫瘤細(xì)胞在分裂時會出現(xiàn)有絲分裂構(gòu)型的差錯，所以細(xì)胞有絲分裂及其機(jī)制對開發(fā)抗腫瘤藥物意義重大，但人工處理有絲分裂構(gòu)型難以實(shí)現(xiàn)。Mao等[11]利用時域顯微圖像解決了有絲分裂中定位和分期的難題，該法對有絲分裂事件的定位準(zhǔn)確率達(dá)99.2%，回收率達(dá)98.0%。

外周血顯微檢查是臨床常規(guī)檢查。識別不同類型白細(xì)胞需要技術(shù)人員通過光鏡觀察，利用專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)[12]，耗時且?guī)е饔^判斷因素；利用基于CNN的分類方法能自動識別上述不同類別的白細(xì)胞。Wang等[13]利用含14 700幅標(biāo)注圖像數(shù)據(jù)集訓(xùn)練一個檢測模型，并利用包含11類外周血白細(xì)胞的測試集對模型進(jìn)行了評估，檢測準(zhǔn)確度達(dá)90%，每幅圖像平均耗時僅53 ms，而人工讀片時間平均需約20 min。

2.3 影像數(shù)據(jù)建模

應(yīng)對精準(zhǔn)醫(yī)療的需求，臨床亟需從宏觀影像信息中獲取遺傳變異、表觀遺傳學(xué)差異等微觀因素，并應(yīng)用于預(yù)測預(yù)后、指導(dǎo)診斷和治療過程。目前深度學(xué)習(xí)技術(shù)已用于統(tǒng)計(jì)方法建模，完善醫(yī)學(xué)影像體系，輔助臨床決策。

Larson等[14]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的骨齡X光片評估模型，并與放射科專家和自動化模型比較評估結(jié)果。研究者共采集了14 036張手部X光片，訓(xùn)練了一個包含50層、每秒浮點(diǎn)運(yùn)算次數(shù)為3.8×109的深度殘差網(wǎng)絡(luò)。在200例測試數(shù)據(jù)集中，模型的估計(jì)值與專家預(yù)測結(jié)果的平均差為0歲，平均絕對誤差為0.50歲，均方根差為0.63歲。故認(rèn)為該深度學(xué)習(xí)模型能準(zhǔn)確估計(jì)骨齡，且性能與專家預(yù)測水平相當(dāng)。

確?；町a(chǎn)是輔助生殖技術(shù)的最終目標(biāo)，產(chǎn)婦年齡是影響活產(chǎn)率的主要因素。為了實(shí)現(xiàn)在無創(chuàng)前提下按照年齡預(yù)測患者的活產(chǎn)概率，Miyagi等[15]建立了識別囊胚電子顯微鏡圖像的分類模型，每個年齡段分類模型的設(shè)計(jì)原理均以CNN為基礎(chǔ)，評估結(jié)果顯示該模型的敏感性和特異性均優(yōu)于常規(guī)胚胎檢測方法。

3 深度學(xué)習(xí)在組學(xué)數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用

隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，高通量基因測序技術(shù)不斷進(jìn)步，全基因組測序也越來越易于完成，測序產(chǎn)生大量組學(xué)數(shù)據(jù)等待分析。無論是微生物種屬比較和新種屬鑒定、核酸的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，還是疾病分類和藥物作用預(yù)測，每項(xiàng)突破均依賴于組學(xué)數(shù)據(jù)的新發(fā)現(xiàn)。深度學(xué)習(xí)模型對處理以大數(shù)據(jù)為特征的組學(xué)信息極為有助，采用合適模型，經(jīng)過訓(xùn)練，可大大加快處理速度。

3.1 鑒定基因表達(dá)信息

通過比較正常組織與病灶（如腫瘤組織）的基因表達(dá)信息，得到兩者間差異，根據(jù)基因組學(xué)對疾病進(jìn)行診斷或分類。以腫瘤為例，高維度的復(fù)雜信息是數(shù)據(jù)分析的巨大挑戰(zhàn)。Fakoor等[16]在深度學(xué)習(xí)中運(yùn)用主要成分分析將數(shù)據(jù)進(jìn)行降維且保留其主要特征，使上述問題得以圓滿解決；另外，由于某些類型腫瘤的數(shù)據(jù)量較小，他們用未分類的數(shù)據(jù)代替分類數(shù)據(jù)，使小數(shù)據(jù)量腫瘤類型在診斷時也可應(yīng)用其他類型腫瘤學(xué)習(xí)得到特征性數(shù)據(jù)。Yu等[17]發(fā)現(xiàn)在疾病分類中，單隱藏層或雙隱藏層的DNN更適用于RNA-seq和高通量代謝組學(xué)的表型分類，而CNN的分析結(jié)果不盡人意，這可能是由于后者在空間結(jié)構(gòu)上不擅長分析組學(xué)數(shù)據(jù)矩陣。

測試全基因組表達(dá)譜的費(fèi)用較高，一個替代方案是先得到L1000——即1 000個精心挑選基因的表達(dá)譜，然后據(jù)此推斷出剩余基因的表達(dá)譜。Chen等[18]提出了D-GEX深度學(xué)習(xí)方法，以多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來完成上述推斷，與先前使用的線性回歸相比，該法誤差更小，性能更好。在對該法的性能評估時，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的隱藏層數(shù)增多，且每層隱藏單位相應(yīng)增多，推斷結(jié)果的整體誤差就越小，可見深層的構(gòu)架要比淺層構(gòu)架更具代表性。

深度學(xué)習(xí)在根據(jù)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預(yù)測藥物-靶標(biāo)的相互作用方面具有獨(dú)特作用。藥物-靶標(biāo)作用對新藥研發(fā)具有重大意義，可從疾病或藥物的角度來研究藥物定位，并預(yù)測藥物的不良反應(yīng)[19]。Xie等[20]建立了藥物相關(guān)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，對含有2 000個隱藏單位的DNN模型進(jìn)行訓(xùn)練，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行約200倍的降維，使得DNN模型可鑒定患者樣本間的差異，以此來預(yù)測藥物-靶標(biāo)作用的差異。

3.2 預(yù)測基因表達(dá)過程的調(diào)控

深度學(xué)習(xí)還可推測基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接等過程。Liu等[21]提出了DNN與隱馬爾科夫模型（hidden Markov model,HMM）的DNN-HMM混合模型，其利用DNA序列來識別新突變的復(fù)制結(jié)構(gòu)域。增強(qiáng)子位于DNA非編碼區(qū)，與轉(zhuǎn)錄過程相關(guān)，是調(diào)控基因表達(dá)的重要元件。Liu團(tuán)隊(duì)[22]開發(fā)了PELDA的深度學(xué)習(xí)算法框架，將前述的DNN-HMM作為其中的一個單元，在識別復(fù)制結(jié)構(gòu)域的同時識別增強(qiáng)子，預(yù)測增強(qiáng)子調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄能力；DNN-HMM需要在單一細(xì)胞類型中訓(xùn)練，而PELDA可在多種細(xì)胞或組織類型中訓(xùn)練，更為靈活；PELDA還可擴(kuò)展到其他功能元件或識別功能域，有助于研究啟動子、增強(qiáng)子或抑制因子對轉(zhuǎn)錄過程的影響。

預(yù)測選擇性剪接對研究基因產(chǎn)物具有重要意義。Zhang等[23]依據(jù)深度學(xué)習(xí)建立了RNA-seq轉(zhuǎn)錄剪接分析模型——DARTS，其中DNN部分通過外顯子的序列特征和基因調(diào)控特征來預(yù)測選擇性剪接。DARTS已應(yīng)用于研究上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的選擇性剪接，對分析胚胎發(fā)育和癌癥轉(zhuǎn)移意義重大。傳統(tǒng)RNA-seq分析選擇性剪接需要高序列覆蓋，而該模型可預(yù)測低表達(dá)基因的選擇性剪接，有效改進(jìn)了傳統(tǒng)方法。

在選擇性剪接中發(fā)揮重要作用的還有RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein,RBP）。由于與RBP結(jié)合的單鏈RNA空間構(gòu)型變化多端，需要多個結(jié)合結(jié)構(gòu)域的組裝才能完成正確結(jié)合，因此深度學(xué)習(xí)模型對RBP的預(yù)測比對轉(zhuǎn)錄因子更為困難。Alipanahi等[24]開發(fā)的DeepBind工具通過卷積層、糾正層、池化層和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層4個階段，以體外參數(shù)進(jìn)行訓(xùn)練，能較準(zhǔn)確地鑒定體內(nèi)的相關(guān)結(jié)合序列。另外，DeepBind還能識別與結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生或消失相關(guān)的突變序列，分析其對蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的影響，在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

4 深度學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及相互作用分析方面的應(yīng)用

X射線晶體學(xué)、核磁共振光譜學(xué)和電子顯微術(shù)等實(shí)驗(yàn)方法可用于確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但技術(shù)要求高、成本高、耗時長以及人工需求大等因素限制了這些技術(shù)的普遍開展，也為深度學(xué)習(xí)在該領(lǐng)域提供了用武之地。深度學(xué)習(xí)不僅可用于識別、預(yù)測蛋白質(zhì)的二級、三級結(jié)構(gòu)，還可分析蛋白質(zhì)-藥物結(jié)合和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，以揭示疾病發(fā)病機(jī)制、研發(fā)藥物與疫苗以及尋找合適的藥物靶點(diǎn)。

4.1 預(yù)測蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)是三級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)是將其分為3部分——α螺旋、β折疊和無規(guī)則卷曲，稱為Q3；但現(xiàn)已將Q3擴(kuò)展為Q8。Q8蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測較Q3更為復(fù)雜。

Zhang等[25]使用一個卷積-雙向RNN對上述內(nèi)容進(jìn)行了預(yù)測。與二維CNN不同，這里使用的一維CNN適用于序列分析，模擬相鄰氨基酸的相互作用；雙向RNN由兩部分組成，分別為從序列起始端正向分析和從序列末端逆向分析的RNN。得益于RNN能記憶過去輸入值的特點(diǎn)，雙向RNN可模擬遠(yuǎn)距離氨基酸的相互作用。結(jié)合相鄰氨基酸作用和遠(yuǎn)距離氨基酸作用，該模型能預(yù)測蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。DN-Fold模型[26]具有相似的應(yīng)用，可預(yù)測樣本和數(shù)據(jù)庫中模板蛋白質(zhì)是否具有相同的折疊結(jié)構(gòu)，以此鑒定蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)是否相似；該模型在大數(shù)據(jù)集和不同倍數(shù)識別水平的應(yīng)用中性能良好。

4.2 分析蛋白質(zhì)之間的結(jié)合作用

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用與疾病的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。為了研究戈謝病中酶功能喪失的分子機(jī)制，Romero等[27]應(yīng)用深度學(xué)習(xí)模型（其中卷積層能捕獲低維潛在空間內(nèi)大規(guī)模構(gòu)象運(yùn)動），比較了活性與非活性狀態(tài)葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）-鞘脂激活蛋白C（saposin C，SPAC）復(fù)合物的構(gòu)象改變，從原子層面研究突變GCase在戈謝病的機(jī)制。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GCase與SPAC的相互作用能穩(wěn)定酶底物的結(jié)合位點(diǎn)，而突變GCase無法與SPAC進(jìn)行正常的相互作用，從而引起功能障礙和疾病發(fā)生。

深度學(xué)習(xí)有助于尋找與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ）類分子具有高親和力的肽鏈。具有二級結(jié)構(gòu)肽鏈折疊形成的超二級空間結(jié)構(gòu)稱為結(jié)構(gòu)模體（structural motif），它是MHC與肽鏈結(jié)合的重要結(jié)構(gòu)，但僅僅通過核酸序列無法精確定位模體。Xiao等[28]開發(fā)了模體激活定位網(wǎng)絡(luò)，從MHC-Ⅰ-肽復(fù)合物中提取模體，然后在模體中替換氨基酸，在保持模體功能結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上改變其親和力，從而得到高親和力MHC分子結(jié)合肽，用于疫苗的開發(fā)。

綜上所述，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像、組學(xué)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)等生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析中應(yīng)用廣泛，并不斷改進(jìn)優(yōu)化。為便于查詢，現(xiàn)將已知深度學(xué)習(xí)工具的開發(fā)年份、主要任務(wù)和所用模型歸納于表1。

表1 深度學(xué)習(xí)在生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用

5 深度學(xué)習(xí)的局限性

深度學(xué)習(xí)將生物醫(yī)學(xué)信息分析引入了一個新時代，隨著各種技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，人們也發(fā)現(xiàn)了一些具體問題，有待深入探索。

訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)與量是模型可靠與否的核心。深度學(xué)習(xí)依賴于大量的標(biāo)注數(shù)據(jù)，影像標(biāo)注數(shù)據(jù)的質(zhì)量決定了深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練的結(jié)果。目前，國內(nèi)影像標(biāo)注的質(zhì)量尚未達(dá)到統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊且種類繁多，這必定會影響模型的準(zhǔn)確性和普適性。在組學(xué)研究領(lǐng)域，雖然很容易獲取大量基因組數(shù)據(jù)，但在個別研究中，如罕見病，仍不能滿足深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練所需要的大樣本量。

深度學(xué)習(xí)也存在模型本身造成的限制。由于許多組學(xué)數(shù)據(jù)有其特殊的多層級結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)深度學(xué)習(xí)模型難以整合不同組學(xué)數(shù)據(jù)層，因此無法對這類結(jié)構(gòu)進(jìn)行處理，限制了其應(yīng)用。在代謝組學(xué)研究中，由于深度學(xué)習(xí)模型缺乏解釋性，所以有時不能識別對特定結(jié)果起主要作用的影響因子。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面，現(xiàn)主要依賴于目標(biāo)蛋白質(zhì)與已知蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的相似性；但在實(shí)際折疊過程中，并不確定兩者之間的聯(lián)系，這導(dǎo)致現(xiàn)有預(yù)測方法往往不能得出準(zhǔn)確結(jié)果。要解決這個問題，不僅要增加訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)庫，還要使深度學(xué)習(xí)模型能利用完整的輸入數(shù)據(jù)，包含整個蛋白質(zhì)序列。

6 展望

深度學(xué)習(xí)能從數(shù)據(jù)中尋找深層次、具有鑒別性的特征，已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像分析等多個領(lǐng)域，并取得了突破性進(jìn)展。隨著云計(jì)算和多圖形處理器高性能并行計(jì)算技術(shù)的發(fā)展，深度學(xué)習(xí)能在海量醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)中訓(xùn)練；同時，醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)庫和分割數(shù)據(jù)集的公開均能用來驗(yàn)證深度學(xué)習(xí)算法的精確性。深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像分析領(lǐng)域的研究以技術(shù)為主，采用的評價標(biāo)準(zhǔn)主要涉及計(jì)算機(jī)領(lǐng)域。為更具專業(yè)性和可信度，需要更多從事基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)專家的參與，按照不同專業(yè)考察指標(biāo)對相關(guān)技術(shù)進(jìn)行評估，來展示這一技術(shù)在特定專業(yè)應(yīng)用的前景。

針對深度學(xué)習(xí)的直接訓(xùn)練需依賴大量數(shù)據(jù)庫，目前主要采用的方法是微調(diào)網(wǎng)絡(luò)，即通過預(yù)訓(xùn)練的網(wǎng)絡(luò)，將大數(shù)據(jù)量的特征遷移到小數(shù)據(jù)量的目標(biāo)任務(wù)上，使得目標(biāo)任務(wù)對于數(shù)據(jù)量的要求大大減小，這成為發(fā)展趨勢。另外，鑒于醫(yī)學(xué)影像的數(shù)據(jù)庫相對較少，無監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)也成為一個重要手段。近來Campanella等[31]利用4萬余張未標(biāo)注的數(shù)字化病理切片，以弱監(jiān)督方式訓(xùn)練模型。訓(xùn)練后模型推斷準(zhǔn)確率高于98.3%，表明讀取癌癥切片的特異性很高。這是直接訓(xùn)練未標(biāo)注生物數(shù)據(jù)而成功建立深度學(xué)習(xí)模型的一個實(shí)例。

深度學(xué)習(xí)能分析幾乎所有類型的組學(xué)數(shù)據(jù)，雖然還存在局限性，比如需要專家逐一解釋復(fù)雜表型的因果關(guān)系，但可以預(yù)見，深度學(xué)習(xí)參與的精準(zhǔn)健康管理模式——通過移動設(shè)備實(shí)時監(jiān)控基因突變、基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)和疾病的早期發(fā)生發(fā)展將成為可能。

目前，可從商業(yè)渠道獲得許多深度學(xué)習(xí)的組織框架?？蒲腥藛T即使無計(jì)算機(jī)專業(yè)背景，也能根據(jù)組織框架來設(shè)計(jì)模型，比從頭建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更為便捷。人們在不斷發(fā)掘深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢，基于現(xiàn)有基礎(chǔ)，不僅需要擴(kuò)展處理數(shù)據(jù)的類型，更需要提高預(yù)測的準(zhǔn)確性和運(yùn)行速度，以滿足生物醫(yī)學(xué)及臨床實(shí)踐服務(wù)的需求。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突