急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠脈內(nèi)炎性因子水平與患者疾病狀態(tài)關(guān)系

寧萌 彭文近 劉艷紅 王輝 馬冠群 劉迎午

天津市第三中心醫(yī)院心臟科300170

0 引言

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一種炎癥性病變，炎性因子在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要作用[1]。在ACS患者中，炎性因子導(dǎo)致冠脈局部斑塊形成和破裂，繼而發(fā)生冠脈血栓是ACS的主要病理基礎(chǔ)[2]。本研究中，旨在探討ACS患者冠脈內(nèi)血中白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-10等炎性因子的濃度與梗死血管直徑、術(shù)前血流、術(shù)后血流狀態(tài)、病變支數(shù)、患者的危險(xiǎn)因素間的關(guān)系，以確定炎癥和ACS之間的關(guān)系及其對臨床狀態(tài)的影響，對于深入了解ACS的發(fā)生、發(fā)展及指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年10月至2019年11月，天津市第三中心醫(yī)院心臟中心收治的ACS，且急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（pe rcutaneous coronary intervention，PC I）治療的患者54例。其中，男39例，女15例，年齡60.5歲±10.1歲。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會指南標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者心電圖和冠脈造影結(jié)果明確梗死相關(guān)血管，排除非心臟原因疾病。在冠脈造影后根據(jù)患者血管病變情況給與冠脈介入治療。本研究已經(jīng)獲得天津市第三中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入患者均簽署知情同意書。

觀察指標(biāo)：患者的一般臨床情況，包括性別、年齡、吸煙史、糖尿病史；患者的發(fā)病情況，包括發(fā)病至血管開通時(shí)間、術(shù)前血流、術(shù)后心臟事件發(fā)生情況；患者介入治療情況，包括病變血管、梗死血管直徑、病變冠脈支數(shù)、術(shù)后校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）幀數(shù)（corrected thrombolysis in myocardial infarction framecounts，CTFCs）。

1.2 主要材料與儀器

酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（美國Invitrogen公司）

5F多功能造影導(dǎo)管（美國Cordis公司），6F EBU3.5型導(dǎo)引管（美國美敦力公司），氣囊止血器（日本TERUMO公司），TBA-40FR全自動(dòng)生化分析儀（日本Toshiba公司）。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)治療

患者術(shù)前均口服水溶性阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。冠脈造影時(shí)，全部采用橈動(dòng)脈入路，應(yīng)用1%利多卡因進(jìn)行局部麻醉，給與肝素2 000 U。進(jìn)行PCI治療時(shí)，按患者體質(zhì)量補(bǔ)充肝素，用量為50～70 mg/kg。所有患者按照需要植入支架，術(shù)后拔除動(dòng)脈鞘管，立即以氣囊加壓止血，每2 h放氣1次，6 h后撤除止血器，患者進(jìn)入冠心病重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)治療，按1次/天給與腸溶阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg。根據(jù)患者的情況，給與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物以及調(diào)脂藥物。

1.3.2 血樣及標(biāo)本采集

經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈取血10 ml，留取冠脈根部血10 ml，將血液標(biāo)本置于室溫下放置2 h，或4℃過夜后，于2～8℃環(huán)境中以1000r/min離心處理15 min，取上清液分裝于EP（ep pendorf）管中。然后將樣品置于-70℃的冰箱內(nèi)存放。采用酶聯(lián)免疫吸附法、TBA-40FR型全自動(dòng)生化分析儀測定患者外周血和冠脈血中的IL-1、IL-6、IL-10水平。

1.3.3 校正的TIMI幀數(shù)的獲得

CTFCs是較之TIMI血流分級更為客觀、更具可重復(fù)性的，簡便可行的臨床連續(xù)性變量指標(biāo)。其在評價(jià)冠脈血流儲備、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀況和急性冠狀動(dòng)脈綜合征預(yù)后中有著廣泛應(yīng)用。CTFCs獲得方法：計(jì)數(shù)冠脈血管從造影劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化遠(yuǎn)端標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)，也就是TIMI幀數(shù)，由于冠狀動(dòng)脈前降支比回旋支和右冠狀動(dòng)脈略長，通常將造影劑通過左前降支的幀數(shù)除以1.7來校正[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入治療結(jié)果

在入組的54例患者中，有30例的梗死相關(guān)血管為前降支（圖1A），6例為回旋支（圖1B），18例為右冠脈（圖1C）。在介入治療過程中，54例患者的梗死血管全部開通，臨床癥狀得以緩解。介入治療后，所有患者的冠脈血流恢復(fù)為2～3級。54例患者中有27例在支架植入后接受了缺血后處理，其他27例沒有進(jìn)行該處理。54例患者中有10例在術(shù)后出現(xiàn)了心臟不良事件，其他44例患者正常。

圖1 冠脈病變治療示意圖

2.2 術(shù)后心臟不良事件因素的影響

將出現(xiàn)心臟不良事件的患者納入A+組，未出現(xiàn)術(shù)后心臟事件的患者進(jìn)入A-組。分別對A+、A-兩組患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，比較不同因素對兩組患者的影響。結(jié)果顯示，患者術(shù)后心臟不良事件與患者年齡、患者進(jìn)入醫(yī)院大門到球囊擴(kuò)張血管再疏通（D-to-B）時(shí)間、病變支數(shù)均呈正相關(guān)關(guān)系（均P<0.05），而與手術(shù)時(shí)間，患者冠脈血IL-1、IL-6、IL-10水平，梗死血管直徑，術(shù)后TIMI幀數(shù)的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。（表1）

表1 術(shù)后心臟不良事件相關(guān)因素分析

2.3 外周血和冠脈血中IL-1、IL-6、IL-10水平差異

結(jié)果表明，患者冠脈血中IL-1（P=0.03）、IL-6（P=0.04）、IL-10（P<0.01）水平明顯高于外周血。（圖2）

圖2 冠脈血和外周血中白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10的表達(dá)水平

2.4 臨床特征與炎性因子水平的關(guān)系

患者的各項(xiàng)臨床特征與炎性因子水平的關(guān)系見表2。

表2 不同病理特征對急性冠脈綜合征患者（ACS）血清中白細(xì)胞介素（IL）水平的影響

將27例在植入支架后接受缺血后處理的患者納入B+組，其他沒有進(jìn)行該處理的27例患者納入B-組。結(jié)果表明，B+組患者外周血（P=0.019）和冠脈血（P=0.047）中IL-1水平均高于B-組；B+組患者外周血（P=0.048）和冠脈血（P=0.002）中IL-6水平均低于B-組患者。

將27例具有吸煙史的患者納入C+組，其他27例無吸煙史的患者納入C-組。結(jié)果表明，C-組患者冠脈血中IL-10的（P=0.048）水平高于C+組（P=0.022）。

將12例具有糖尿病的患者納入D+組，其他42例無吸煙史的患者納入D-組。結(jié)果表明，D+組患者外周血中IL-1（P=0.004）和IL-10（P=0.015）水平、冠脈血IL-1（P=0.001）和IL-10（P<0.001）水平均高于D-組。

將25例發(fā)病至血管開通時(shí)間≥4 h的患者納入E+組，其他27例患者納入E-組。結(jié)果表明，E+組患者冠脈血中的IL-1水平高于E-組。

將梗死血管直徑＞2.5 mm的患者納入F+組，將梗死血管直徑≤2.5 mm的患者納入F-組。結(jié)果表明，兩組冠脈血和外周血中IL-1和IL-6水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；F+組患者外周血（P=0.048）和冠脈血（P<0.001）中的IL-10水平高于F-組。

將例冠脈血管病變支數(shù)≥3的患者納入G+，將例冠脈血管病變支數(shù)<3的患者納入G-組。結(jié)果表明，G+組患者冠脈血中IL-1（P=0.049）和IL-10（P=0.049）水平均大于G-組。

將術(shù)前血流分級大于等于TIMI2級的患者納入H+組，將術(shù)前血流分級小于TIMI2級的患者納入H-組。結(jié)果表明，H+組患者外周血IL-1水平低于H-組（P=0.039）；H+組患者冠脈血IL-1（P=0.020）和IL-10（P=0.040）水平均低于H-組。

將CTFCs＞22幀的患者納入I+組，將CTFCs≤22幀的患者納入I-組。結(jié)果表明，I-組患者冠脈血中IL-1（P=0.049）、IL-6（P=0.023）、IL-10（P=0.001）水平均低于I+組。但兩組患者外周血中三種炎性因子水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

將11例術(shù)后出現(xiàn)心臟事件的患者納入J+組，其他43例術(shù)后未出現(xiàn)心臟事件的患者納入J-組。結(jié)果表明，J+組患者冠脈血中IL-10水平明顯高于J-組（P=0.010），但兩組外周血中炎性因子水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

將18例右冠脈病變患者納入K+組，將其他非右冠脈病變患者納入K-組。結(jié)果表明，K+組患者外周血（P=0.003）和冠脈血（P=0.009）中IL-1水平高于K-組；K+組患者外周血（P=0.049）和冠脈血（P=0.018）中IL-6水平低于K-組；K+組患者冠脈血中IL-10水平高于K-組（P=0.020）。

3 討論與結(jié)論

本研究中發(fā)現(xiàn)，冠脈血中的炎性因子水平明顯高于外周血。該結(jié)果從一個(gè)側(cè)面證實(shí)，炎癥首先是來自于冠脈內(nèi)炎性因子的作用，造成冠脈斑塊不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致斑塊破裂而產(chǎn)生急性冠脈閉塞，出現(xiàn)心肌梗死[4]。而外周血中炎性因子水平的升高是從冠脈局部沖刷至外周血中的結(jié)果。此外，本研究結(jié)果表明，IL-1和IL-10水平的變化相對IL-6更加敏感。

本研究結(jié)果表明，患者年齡、D-to-B時(shí)間、冠脈病變支數(shù)與術(shù)后心臟不良事件呈正相關(guān)。該結(jié)果提示急性胸痛患者要及時(shí)入院檢查和治療，疾病發(fā)現(xiàn)越及時(shí)，院前時(shí)間越短，治療效果越好。所以，要對中老年心血管高危人群進(jìn)行及時(shí)科普，減少不良事件發(fā)生。很多研究結(jié)果表明，心?；颊呔戎温屎托g(shù)后生存質(zhì)量的明顯提高有賴于患者術(shù)前D-to-B時(shí)間的縮短。

有研究結(jié)果表明，IL-1在缺血性損傷中介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致嚴(yán)重的病理性病變，與其他炎性刺激因素（如2型糖尿病、血脂異常）共存時(shí)會加劇對IL-1的活化作用[5-7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠脈病變支數(shù)（≥3）、心梗發(fā)病時(shí)間（>4 h）、合并糖尿病、缺血后處理、術(shù)前血流級別（＜TIMI2級）等會促使IL-1在血清中的表達(dá)升高。尤其是缺血后處理會引起IL-1表達(dá)升高，該結(jié)果與他人的研究結(jié)果相異[8]?？紤]到，由于IL-1上游激活物caspase-1在心梗發(fā)生時(shí)被激活，導(dǎo)致缺血后處理后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，正反饋上調(diào)了caspase-1及IL-1的水平[9]，但為什么IL-6和IL-10水平的變化趨勢與IL-1相反，還需要后期深入研究。

IL-6可促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞損傷心肌細(xì)胞膜，直接參與C反應(yīng)蛋白的生成，其是冠脈斑塊形成和冠脈疾病產(chǎn)生的重要原因[10]。IL-6水平的升高直接與ACS有關(guān)[11]。在本研究中，未經(jīng)過缺血后處理的患者、右冠病變患者、術(shù)后CTFCs＞22幀的患者冠脈血中IL-6水平較高。在患者是否缺血后處理對比中，IL-1、IL-10水平的變化趨勢與IL-6相反。可能的原因是未進(jìn)行缺血后處理的患者的心功能等級相對較高，導(dǎo)致IL-6總體水平低于缺血后處理患者組。

IL-10是一種強(qiáng)效的抗炎性細(xì)胞因子，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和穩(wěn)定有很大關(guān)系[10]。有研究結(jié)果表明，IL-10可以作為ACS的一種預(yù)后指征[12]，但外周血清中IL-10水平與心血管事件的發(fā)生的確切關(guān)系還沒有定論。本研究中，IL-10的表達(dá)水平是從梗死血管開通前的血清中取得的。無吸煙史、有糖尿病史、梗死血管直徑（＞2.5mm）、冠脈病變支數(shù)（≥3）、右冠脈嚴(yán)重病變、術(shù)前血流等級（＜TIMI2級、術(shù)后CTFCs（＞22幀）、出現(xiàn)心血管事件患者的IL-10水平均較高。因?yàn)?，有吸煙史的患者的心肌?xì)胞更能夠耐受缺氧的環(huán)境；糖尿病史是炎性因子，是IL-10水平升高的影響因素；病變血管直徑、病變位置都與IL-10升高有關(guān)；術(shù)前IL-10水平越高，出現(xiàn)術(shù)后心血管事件的可能性越大。鑒于IL-10的表達(dá)對各種變化相對敏感，其有望作為中老年冠心病患者臨床診治和術(shù)后康復(fù)評價(jià)的一項(xiàng)指標(biāo)。

綜上所述，ACS患者冠脈血中的炎性因子IL-1、IL-6、IL-10水平高于外周血，提示急性冠脈起源于冠脈局部的炎癥反應(yīng)，外周血中炎性因子上調(diào)屬于“沖刷”效應(yīng)，且炎性因子的水平與病變血管直徑、術(shù)前血流、冠脈病變支數(shù)、前壁心梗、合并糖尿病以及吸煙史有明顯相關(guān)性，提示相關(guān)患者更容易發(fā)生臨床惡性事件。本研究結(jié)果可為冠心病的臨床診斷、病情評估、臨床治療、術(shù)后康復(fù)提供依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突