替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌療效對比分析

歐偉麗 王猛 趙梅

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，造成了嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。最新的美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]，CRC的發(fā)病率和死亡率在男性和女性惡性腫瘤中均居于第3位，在消化道惡性腫瘤中居第1位。中國國家癌癥數(shù)據(jù)顯示[2]，2015年中國CRC的新發(fā)病例（38.76萬例）和死亡病例（18.71萬例）在全部惡性腫瘤中均占較大的比例（分別為9.87%和8.01%）。且另有研究顯示[3]，CRC的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，其中相當(dāng)一部分患者由于未能及時(shí)就診，確診時(shí)已為中晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會，只能利用放化療等手段控制疾病進(jìn)展。目前，對于晚期CRC主要采用以化療為主的治療方案，XELOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）和SOX（替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑）方案均為臨床上CRC患者常用的化療方案[4]，其中XELOX方案是NCCN指南推薦的一線化療方案。本研究旨在比較XELOX方案和SOX方案治療晚期CRC患者的療效和毒副反應(yīng)，以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料將蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2018年1月～2020年1月收治的87例晚期CRC患者按照隨機(jī)對照原則分為試驗(yàn)組（43例）和對照組（44例），分別接受SOX方案和XELOX方案化療，兩組患者均至少接受2周期治療。研究開始前，對兩組患者的一般臨床資料，如年齡、性別、臨床分期、體力狀況評分（ECOG評分）等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比（n）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查明確診斷為CRC；②均行影像學(xué)檢查（胸腹部CT、MRI），可測量病灶；③美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG評分≤2分；④無化療禁忌證；⑤簽署知情同意書，同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月者；②合并有其他原發(fā)惡性腫瘤者；③骨髓、肝腎功能異常者；④未簽署知情同意書者。

1.3 治療方法試驗(yàn)組采用SOX方案治療：注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，50mg/支）130mg/m2經(jīng)250ml或500ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，2h內(nèi)滴注完畢；奧沙利鉑用藥當(dāng)日開始給予替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，20mg/粒）40mg/m2口服，每日2次，連續(xù)服用14d后停藥7d；21d為1個(gè)化療周期。對照組采用XELOX方案治療：奧沙利鉑用藥方案同試驗(yàn)組，用藥當(dāng)日開始給予卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，500mg/片）1 000mg/m2口服，每日2次，連續(xù)服用14d后停藥7d；21d為1個(gè)化療周期。兩組患者均需連續(xù)接受至少2個(gè)周期的化療，治療期間常規(guī)給予護(hù)胃、止吐、保肝等輔助治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效 將實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版作為兩組臨床療效的主要評定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：全部病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：病灶縮小30%以上,至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展（PD）：病灶增加超過20%,或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；臨床控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100% 。

1.4.2 毒副反應(yīng) 觀察兩組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗(yàn)組和對照組患者的ORR、DCR比較（48.84% vs 50.00%）、（76.74% vs 72.73%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比（n）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組手足綜合征發(fā)生率較對照組低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對比[n（%）]

3 討論

CRC是目前常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類健康，60%的患者確診時(shí)已處于中晚期，其5年生存率僅為13%左右[5]。目前，藥物治療仍是晚期CRC的主要治療手段，新一代化療藥物可使晚期CRC患者生存期延長、生活質(zhì)量提高。

奧沙利鉑為第3代鉑類衍生物，藥理作用與順鉑等其他鉑類藥物相同，以細(xì)胞內(nèi)DNA為靶作用部位，通過鉑原子與DNA形成交聯(lián)，干擾其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，但奧沙利鉑與順鉑之間無交叉耐藥。目前奧沙利鉑常用于晚期CRC的治療，給藥劑量為130mg/m2（21d為1個(gè)治療周期）或者85mg/m2（14d為1個(gè)治療周期）靜脈連續(xù)滴注2h。Giacchetti等[6]將200例確診為晚期CRC的患者隨機(jī)分為兩組，其中一組給予三藥方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）聯(lián)合治療，另一組給予兩藥方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）聯(lián)合治療，結(jié)果兩組患者的中位總生存期無明顯差異（19.9月 vs 19.4月，P＞0.05），但三藥聯(lián)合治療組的反應(yīng)率（53% vs 16%，P＜0.05）及無進(jìn)展生存期 （8.7月 vs 6.1月，P＜0.05）均高于兩藥聯(lián)合組，說明奧沙利鉑用于晚期CRC能取得良好的臨床療效，且毒副反應(yīng)可耐受。

卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類化療藥物，其給藥方式便捷，患者的依從性更好。該藥口服后能以完整的藥物形式經(jīng)腸粘膜進(jìn)入肝臟，在體內(nèi)經(jīng)過一系列酶的轉(zhuǎn)化、代謝為氟尿嘧啶，從而使腫瘤細(xì)胞壞死。為了模擬氟尿嘧啶靜脈持續(xù)滴注的療效，維持穩(wěn)定的血藥濃度，卡培他濱的給藥方式為早晚各1次，飯后半小時(shí)用水吞服。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[7]，卡培他濱維持治療CRC能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。Van等[8]研究結(jié)果顯示，卡培他濱單藥與氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案治療轉(zhuǎn)移性CRC在疾病進(jìn)展時(shí)間、治療失敗時(shí)間和總生存期方面兩者無明顯差異，但卡培他濱單藥方案的口腔粘膜炎、粒缺性發(fā)熱和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率較氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案低，且卡培他濱具有服藥便捷、住院時(shí)間短、醫(yī)療花費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)Cassidy等[9]的研究結(jié)果也顯示，XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性CRC的療效不劣于FOLFOX4方案（亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）。

替吉奧也是一種口服的氟尿嘧啶類化療藥物，其為一種復(fù)方制劑，主要的組成成分為替加氟、奧替拉西鉀和吉美嘧啶，其中奧替拉西鉀和吉美嘧啶通過發(fā)揮對酶的抑制作用使替加氟在血漿和腫瘤組織中生成的氟尿嘧啶有效濃度保持更長時(shí)間，并減少胃腸道的毒副作用。吉美嘧啶能選擇性抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性，從而抑制替加氟分解，增加氟尿嘧啶的濃度；奧替拉西鉀則是通過抑制腸道中氟尿嘧啶的轉(zhuǎn)化，減少其對消化道的毒性。研究表明[10，11]，替吉奧治療晚期CRC患者，同樣可以獲得更長的無進(jìn)展生存期和中位總生存期，且毒副作用可控制。國內(nèi)也有研究表明[12，13]，替吉奧和卡培他濱用于晚期腸癌的治療有效率相當(dāng)，但替吉奧組的手足綜合征與惡心嘔吐的發(fā)生率較低。Yamada等[14]研究了晚期CRC患者在接受SOX方案化療時(shí)的臨床療效，結(jié)果顯示：SOX方案對50%的患者有效，1年生存率達(dá)78.6%，提示SOX方案治療晚期CRC安全、有效。

本研究顯示，SOX方案和XELOX方案均能使晚期CRC患者的病情得到良好控制，且兩組療效相似；兩組患者在不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常的發(fā)生率無明顯差異，試驗(yàn)組的手足綜合征發(fā)生率低于對照組，略占優(yōu)勢。兩組中所有不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理或化療藥物減量均可緩解。但本研究中研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，可能使研究結(jié)果存在一定偏差，需更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧或卡培他濱治療晚期CRC均可使患者病情得到良好控制，且療效相當(dāng)；但SOX方案在不良反應(yīng)手足綜合征發(fā)生率方面顯示出一定的優(yōu)勢，臨床上可以根據(jù)患者情況選擇合適的治療方案。