山楂的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

張祺嘉鈺，趙佩媛，孫 靜，趙重博，宋藝君，吳建華*

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)藥管理局中藥炮制學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，咸陽(yáng) 712046)

山楂為薔薇科植物山里紅(CrataeguspinnatifidaBge.var.major N.E.Br.)或山楂(CrataeguspinnatifidaBge.)的干燥成熟果實(shí)[1-2]。山楂味酸、甘，性微溫[3-4]；入脾、胃、肝經(jīng)[5-6]，具有消食健胃、行氣散瘀和化濁降脂的功效[7-8]，為消食導(dǎo)積要藥[9]。通過(guò)對(duì)山楂的化學(xué)成分及藥理作用的研究發(fā)現(xiàn)，山楂可抑菌、抗腫瘤、保護(hù)人血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是對(duì)心血管疾病的治療療效顯著[10-12]。為便于今后對(duì)山楂進(jìn)行深入系統(tǒng)地研究，本文就山楂的化學(xué)成分和藥理作用等研究進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分

山楂果、山楂葉和山楂花中都含有許多化學(xué)成分，例如：黃酮類化合物(山楂果中為0.1%～1.0%，山楂葉和山楂花中為1%～2%)[13-16]；有機(jī)酸類化合物(2%～6%)；低聚原花青素(OPC，山楂果或山楂葉中為1%～3%)；三萜酸(山楂果中為0.5%～1.4%)；14種固醇和痕量的心臟活性胺[17-18]。其中總黃酮和有機(jī)酸是山楂中含量最多的化學(xué)成分，總黃酮和低聚原花青素是山楂中的兩大類生物活性成分[19-20]，許多山楂制劑都根據(jù)其總黃酮和低聚原花青素的含量進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化[21]。

1.1黃酮類化合物 類黃酮是山楂中含量最多、作用最廣的一類化合物。在結(jié)構(gòu)上，黃酮由2個(gè)六元芳香環(huán)組成，這些芳香環(huán)通過(guò)三碳鏈連接在一起，并且可能環(huán)化形成第三環(huán)。這取決于三碳連接鏈上B環(huán)鍵的位置(碳2、3或4位)或連接鏈的化學(xué)性質(zhì)(例如雙鍵的存在或不存在，是否環(huán)化等)，類黃酮可進(jìn)一步細(xì)分為幾類，如黃酮、黃酮醇、黃烷酮、黃烷、花青素、異黃酮和查耳酮等[22]。

1.1.1黃烷-3-醇 黃烷-3-醇類化合物在B環(huán)上含有鄰苯二酚官能團(tuán)，是迄今為止已知的最常見(jiàn)的類黃酮之一?；贑-2和C-3手性中心，可能有4種立體異構(gòu)體，分別為(±)-兒茶素和(±)-表秋紅素。所有這些形式，無(wú)論是單獨(dú)存在還是作為復(fù)雜結(jié)構(gòu)組件的一部分，都已在獨(dú)生梭菌中被發(fā)現(xiàn)。作為一種單體，(±)-兒茶素在植物中大量存在，也是細(xì)胞懸浮培養(yǎng)物的主要成分之一[22]。

1.1.2原花青素 原花青素是山楂中常見(jiàn)的黃酮類化合物。它們?cè)谏介幸?+)-兒茶素和(-)-表兒茶素的聚合二聚體、三聚體或四聚體形式存在，通過(guò)4-6或4-8鍵連接。原花青素有抗氧化、抗菌、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗癌活性。這些化合物還介導(dǎo)炎癥機(jī)制，包括使前列腺素E2 (PGE2)、白三烯B4和血栓烷A2減少，從而抑制白細(xì)胞的流入，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管的應(yīng)變能力[23]。

1.1.3黃酮和黃酮醇 山楂中的槲皮素、8-甲氧基山柰酚是主要的黃酮醇苷元，金絲桃苷、異槲皮苷和蘆丁是主要的黃酮醇苷。在山楂果某些品種中未發(fā)現(xiàn)蘆丁。除了上述糖苷外，還包括山柰酚-3-O-新戊二糖苷、高倍苷(槲皮素-3-O-半乳糖苷)、蘆丁(槲皮素-3-O-蕓香糖苷)、槲皮素-3-O-鼠李糖半乳糖苷、六倍體磷脂-3-O-糖苷、六倍體磷脂-3-O-新橙皮苷和六倍體磷脂3-O-(6-O-丙二?；?)-β-D-葡萄糖苷[24]。

1.2有機(jī)酸類化合物 在山楂的有效成分中，有機(jī)酸的含量?jī)H次于黃酮類化合物，高達(dá)4.1%。山楂中的有機(jī)酸主要包括酚酸和其他有機(jī)酸。酚酸包括苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、沒(méi)食子酸、原兒茶酸、茴香酸、香草酸、丁香酸和龍膽酸等。其他有機(jī)酸包括蘋果酸、檸檬酸、奎尼酸、丙酮酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸和亞油酸等[25]。

在一項(xiàng)研究中[26]，在山楂不同品種中共檢測(cè)到5種不同的有機(jī)酸(蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸和富馬酸)。盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)比較，但在所有物種中，檸檬酸、蘋果酸和琥珀酸的含量似乎都高于酒石酸和富馬酸[27]。

1.3三萜類化合物 20世紀(jì)60年代對(duì)山楂首次研究就分離并鑒定了三萜類化合物及其衍生物。這些三萜類化合物分為四環(huán)三萜類和五環(huán)三萜類，例如熊果酸、2α，3β，19α-三羥基熊果酸、去甲酚酸、庫(kù)納他醇、環(huán)戊烯醇、丁香酚、齊墩果酸、丁草酚、24-亞甲基-24-二氫羊毛甾醇等[25]。

1.4糖類化合物 果糖和葡萄糖被確定為山楂所有基因型中的主要糖，其含量因山楂種類的不同而顯著變化。山楂中的果糖屬于東方隱球菌的基因型果糖[26]。

1.5含氮化合物 迄今為止，從山楂葉中分離出了12種含氮化合物。到1990年為止，分離出的含氮化合物有異丁胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、異戊胺、乙醇胺、膽堿、乙酰膽堿、亞精胺、酪胺和苯乙胺等[25]。

1.6類固醇 迄今為止，從山楂中共分離出了4種類固醇[25]。在1997年，從山楂莖和山楂葉中分離出了24-亞甲基-24-二氫羊毛甾醇[28]。之后，從山楂果實(shí)中分離出β-谷甾醇、β-豆甾醇和豆甾醇[29]。

1.7其他類 山楂中還含有許多其他化合物，比如果膠、微量元素和甾體類等。

2 藥理作用

長(zhǎng)期以來(lái)，山楂(山楂屬物種)在傳統(tǒng)中藥和歐洲草藥療法中被認(rèn)為是一種消化性強(qiáng)心藥。研究表明，山楂具有廣泛的藥理活性，尤其是在心血管系統(tǒng)方面，包括強(qiáng)心、抗心律不齊、降壓、降血脂和抗氧化活性[21，30]。這些藥理活性主要?dú)w因于其總黃酮和原花青素成分。目前山楂被廣泛用于治療心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和消化不良等[21]。

2.1心腦血管系統(tǒng)

2.1.1降壓作用 山楂中的原花青素是降壓作用的主要成分，當(dāng)長(zhǎng)期對(duì)各種動(dòng)物靜脈內(nèi)施用黃酮類、低聚原花青素和三萜酸提取物時(shí)，可觀察到麻醉動(dòng)物呈劑量依賴性低血壓，其降壓作用主要是由外周血管舒張所導(dǎo)致的[21]。

2.1.2抗心肌缺血和再灌注損傷作用 從山楂葉中分離出的總黃酮能夠減少心律失常的程度，減少缺血和缺氧導(dǎo)致的心肌損傷后乳酸脫氫酶(LDH)的爆發(fā)量。除此之外，總類黃酮能增強(qiáng)內(nèi)源性氧氣，清除系統(tǒng)并減少脂質(zhì)過(guò)氧化，表明其具有緩解心肌缺血作用[31]。

2.1.3脂質(zhì)調(diào)節(jié)和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 在高膽固醇兔模型中，山楂葉中的總黃酮明顯降低了血清總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)水平[32]。質(zhì)量濃度為50 μg·mL-1的梭狀芽孢桿菌總黃酮能夠促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖，但抑制其分化[33]。另外，山楂中的總黃酮以劑量依賴的方式抑制瘦素和血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的成熟脂肪細(xì)胞分泌[24]。

2.2消化系統(tǒng)

2.2.1對(duì)胃腸道的作用 山楂醇提液對(duì)刺激大鼠的胃平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用，在收縮狀態(tài)下收縮或舒張，可以提高其活性。對(duì)活動(dòng)亢進(jìn)的兔十二指腸平滑肌有抑制效果，能輕微提高松弛大鼠胃平滑肌的收縮，說(shuō)明山楂對(duì)消化道功能障礙有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，可以增強(qiáng)脾臟功能，排出食物[34]。

2.2.2促進(jìn)消化酶的分泌 山楂中富含維生素C、維生素B2、胡蘿卜素和各種有機(jī)酸，可以增強(qiáng)消化酶的分泌和胃內(nèi)酶的活性。研究表明，淀粉酶可以增強(qiáng)脂肪酶的活性，脂肪酶的活性可以直接幫助消化脂肪食品，而梭狀芽孢桿菌的蛋白酶激動(dòng)劑可以增強(qiáng)蛋白酶的活性[23]。有機(jī)酸能夠增強(qiáng)小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)，并可拮抗阿托品引起的腸平滑肌松弛[24]。

2.3降糖作用 山楂葉的總黃酮有可能降低糖尿病小白鼠的血糖值，這取決于用量。有研究表明，山楂葉總黃酮在大鼠空腹時(shí)會(huì)降低胰島素值和胰島素抵抗指數(shù)。此外，山楂果提取物還可促進(jìn)2型糖尿病小鼠肝臟中腺苷酸活性化蛋白酶的氧化，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達(dá)和葡萄糖的生成，從而達(dá)到降血糖的目的[21]。

2.4抗菌抗炎作用 山楂中梭狀芽孢桿菌的提取物可以抑制各種桿菌和球菌，例如連翹桿菌、宋氏桿菌、炭疽桿菌、白喉棒狀桿菌和溶血鏈球菌等[21]。Yang B等[24]研究了梭狀芽孢桿菌葉中乙醇提取物對(duì)二甲苯引起的小鼠耳朵炎癥的抑制作用，結(jié)果表明，梭狀芽孢桿菌的乙醇提取物具有一定的抗炎作用。

2.5免疫調(diào)節(jié)作用 從山楂中分離得到的谷固醇能顯著增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)并且增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性，并對(duì)環(huán)磷酰胺(CTX)誘導(dǎo)的免疫抑制模型小鼠的脾臟和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生影響。確認(rèn)從山楂中提取的多糖能夠增強(qiáng)脾臟、胸腺和巨噬細(xì)胞的吞噬活性，促進(jìn)小鼠溶血素和溶血斑的形成[24]。

2.6抗氧化作用 在一些體外研究中，山楂果、山楂葉或山楂花的各種山楂提取物均具有抗氧化活性，可能與低聚原花青素和總黃酮有關(guān)，因?yàn)閱为?dú)的低聚原花青素和總黃酮(例如表兒茶素、蘆丁和異槲皮素)對(duì)人的低密度脂蛋白(LDL)均有很強(qiáng)的抑制作用。在各種體內(nèi)研究中，發(fā)現(xiàn)醇提物可以對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的氧化應(yīng)激產(chǎn)生保護(hù)作用。該提取物可防止脂質(zhì)過(guò)氧化的增加和降低肝臟、主動(dòng)脈和心臟組織中的谷胱甘肽含量和α-生育酚含量。它還使高脂血癥大鼠或小鼠的肝臟、主動(dòng)脈和心臟組織中抗氧化酶的水平正?；?，使超氧化物歧化酶(SOD)的活性增加[24]。

2.7不良反應(yīng) 在治療劑量范圍內(nèi)，與山楂提取物有關(guān)的不良反應(yīng)通常較輕且可以忍受。這些癥狀包括皮疹、出汗、頭痛、頭暈、眩暈、躁動(dòng)、嗜睡和胃腸道癥狀。在動(dòng)物研究中，較大劑量時(shí)會(huì)引起鎮(zhèn)靜、低血壓和心律不齊。結(jié)果表明，山楂可為患者提供安全且可耐受的治療，當(dāng)患者患有心血管疾病，尤其是年齡較大或伴有全身性疾病時(shí)，應(yīng)該更加注意任何的不良反應(yīng)[35]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，從山楂中分離并鑒定的化學(xué)成分包括總黃酮類、有機(jī)酸類、低聚原花青素類、三萜酸類及14種固醇和痕量的心臟活性胺等?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，山楂具有降壓、降糖、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗菌抗炎等多種作用?，F(xiàn)階段對(duì)山楂的研究取得了較大進(jìn)展，為了更好地開(kāi)發(fā)和利用該藥材，還需進(jìn)一步深入研究。作為藥食同源的山楂，資源豐富、廣泛應(yīng)用潛力大，應(yīng)深入研究[36]，發(fā)掘潛在的實(shí)用價(jià)值，充分利用我國(guó)的山楂資源。