抗菌藥物使用頻度與銅綠假單胞菌耐藥性的相關(guān)性

高 云，王 潔，丁紅梓，嚴(yán) 虹，雷莉莉

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院檢驗(yàn)科，南京 210029；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院院感科，南京 210029)

WHO資料顯示，我國(guó)使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的患者占58%[1]，其中抗菌藥物使用頻度(DDDs)為影響細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵因素[2]，多項(xiàng)報(bào)道結(jié)果顯示，細(xì)菌耐藥性具有地域特點(diǎn)，不同地區(qū)、不同醫(yī)院抗菌藥物的耐藥性有差異[3-4]。病房數(shù)據(jù)資料顯示，內(nèi)科系統(tǒng)整體耐藥性(68.9%)顯著高于外科系統(tǒng)整體耐藥性[5]。目前已有大量研究對(duì)抗菌藥物耐藥性與其DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析，一部分研究發(fā)現(xiàn)某種病菌下，耐藥性與其抗菌藥物DDDs增加相關(guān)性不一致[6-7]。已有研究證實(shí)，DDDs的降低并不能大幅度地降低細(xì)菌耐藥性[8]，揭示耐藥性上升是由多種因素共同作用導(dǎo)致的，其相關(guān)性機(jī)制不僅要考慮耐藥性和DDDs的相關(guān)性，還應(yīng)進(jìn)一步深入研究。本研究對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱我院)2017～2019年所有住院患者的抗菌藥物DDDs、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，引入藥學(xué)干預(yù)與抗菌藥物動(dòng)態(tài)管理動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)分析銅綠假單胞菌藥物敏感性、耐藥性以及與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性，以期完善藥敏試驗(yàn)的檢測(cè)品種范圍與耐藥菌種的監(jiān)測(cè)，進(jìn)而保證臨床抗菌藥物應(yīng)用的合理有效，降低患者藥物限定日費(fèi)用(DDDc)。

1 資料與方法

1.1抗菌藥物使用數(shù)據(jù)收集 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)獲取2017年1月～2019年12月住院患者抗菌藥物的使用情況，Excel軟件統(tǒng)計(jì)其名稱、規(guī)格、單價(jià)和DDDs，采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)計(jì)算DDDs，DDDs=抗菌藥物年消耗量÷該藥物DDD值;DDDc=抗菌藥物銷售總金額÷該藥物DDDs值。由我院檢驗(yàn)科提供細(xì)菌藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，由我院院感科提供的藥敏報(bào)告確定細(xì)菌耐藥性。所統(tǒng)計(jì)的抗菌藥物包括氨曲南、阿米卡星、馬斯平、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、亞胺培南和左氧氟沙星7種藥物。

1.2預(yù)試驗(yàn)結(jié)果 通過(guò)對(duì)我院2017年數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我院常用抗菌藥物DDDs與細(xì)菌耐藥性存在相關(guān)性，且存在正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。例如，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南西司他丁的耐藥性與亞胺培南西司他丁的DDDs趨勢(shì)一致，而頭孢哌酮舒巴坦則在部分時(shí)段存在著相反趨勢(shì)；肺炎克雷伯菌對(duì)阿米卡星的耐藥性與亞胺培南西司他丁的DDDs趨勢(shì)一致，頭孢他啶則呈負(fù)相關(guān)；銅綠假單胞菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥性從20%下降到6.7%，DDDs從530.50上升到596.00，其DDDc為318.8元，處于中檔水平，提示頭孢哌酮舒巴坦對(duì)銅綠假單胞菌感染可優(yōu)先考慮。

1.3方法 以2017～2018年抗菌藥物DDDs值、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果、細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果作為對(duì)照值，以2019年對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)作為研究值，探索銅綠假單胞菌的藥物敏感性、耐藥性與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性以及不同藥物與細(xì)菌耐藥性、藥物敏感性的相關(guān)性；通過(guò)聚類分析、歸因分析等研究抗菌藥物應(yīng)用中的危險(xiǎn)因素與主要需要控制的因素，引入藥學(xué)干預(yù)與抗菌藥物動(dòng)態(tài)管理，進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，針對(duì)不同樣本及不同比較模式選擇F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、相關(guān)性分析、偏相關(guān)性分析及歸因分析等，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12017～2018年抗菌藥物使用情況 2017～2018年抗菌藥物DDDs以左氧氟沙星最高(3 867.68)，哌拉西林他唑巴坦(3 162.25)次之，見表1。

表1 2017年～2018年抗菌藥物的DDDs情況

2.22017～2018年銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物耐藥性比較 銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥性最高，隨后依次為氨曲南、馬斯平，其中以阿米卡星(左氧氟沙星數(shù)據(jù)殘缺排除)的耐藥性最低。見表2。

表2 2017～2018年銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性比較

2.32019年抗菌藥物使用情況 2019年抗菌藥物DDDs以哌拉西林他唑巴坦最高(2 576.00)，左氧氟沙星(2 469.20)次之，頭孢他啶第3(762.33)，剩余從高到低依次為亞胺培南、阿米卡星、馬斯平、(氨曲南數(shù)據(jù)殘缺排除)，見表3。

表3 2019年抗菌藥物的DDDs情況

2.42019年銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性比較 銅綠假單胞菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥性最高，其次為亞胺培南，氨曲南和頭孢他啶數(shù)據(jù)殘缺排除，其中以阿米卡星的耐藥性最低。見表4。

表4 2019年銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性比較

2.5用藥情況與耐藥性的關(guān)系 2017～2018年，銅綠假單胞菌對(duì)左氧氟沙星、阿米卡星的耐藥性與左氧氟沙星、阿米卡星的用量呈正相關(guān)(P>0.05)；銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥性與哌拉西林他唑巴坦的用量呈負(fù)相關(guān)(P>0.05)；2019年，銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的耐藥性與阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的用量呈正相關(guān)(P>0.05)；銅綠假單胞菌對(duì)馬斯平、亞胺培南的耐藥性與馬斯平、亞胺培南的用量呈負(fù)相關(guān)(P>0.05)，見表5。

表5 用藥情況與耐藥性的關(guān)系

3 討論

耐藥性是指在治療用藥時(shí)產(chǎn)生的一種抵抗藥物治療的不利特性，耐藥菌株的逐漸增多和耐藥性逐漸增強(qiáng)導(dǎo)致多重耐藥菌株出現(xiàn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有8萬(wàn)多人直接或間接死于濫用抗菌藥物[9]。耐藥性產(chǎn)生與DDDs存在一定關(guān)系，特別是內(nèi)科住院病房病原菌分布較廣泛、種類較多，治愈難度系數(shù)大。Egli A等[10]研究顯示，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性與該藥使用目的(預(yù)防用藥)、DDDs值呈顯著正相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性為致病菌、抗菌藥物、藥敏結(jié)果等共同作用[11]。李芳等[12]研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦及亞胺培南的耐藥性明顯上升，與哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦的DDDs相關(guān)性不一致，與亞胺培南的DDDs增加一致。言慧潔[13]指出，內(nèi)科住院病房1～6月份左氧氟沙星DDDs最高，而7～12月份顯著降低，分析原因與其產(chǎn)生高耐藥性有關(guān)。本文認(rèn)為深入探討銅綠假單胞菌藥物敏感性、耐藥性與抗菌藥物DDDs相關(guān)性對(duì)抗菌藥物規(guī)范使用具有重要意義。

胸肺部感染在醫(yī)院感染和社區(qū)感染中均居首位，是感染監(jiān)測(cè)重點(diǎn)項(xiàng)目[14-15]。而現(xiàn)有文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)均是基于某地區(qū)或某醫(yī)院大樣本量分析，針對(duì)呼吸科抗菌藥物DDDs與耐藥性相關(guān)性分析未見報(bào)道，本研究選擇分析我院所有胸疾病住院患者抗菌藥物DDDs和耐藥性具有創(chuàng)新性。呼吸道感染病原菌以革蘭陰性桿菌為主(69.8%)，位列前5位的依次為銅綠假單胞菌(14.5%)、肺炎克雷伯菌(13.8%)、不動(dòng)桿菌屬(10.7%)、金黃色葡萄球菌(10.7%)和真菌(9.4%)[16]；張玉龍等[17]研究顯示，位居第1的呼吸道感染病原菌為肺炎克雷伯菌，但其研究樣本中未排除兒童。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，本文選擇銅綠假單胞菌作為目標(biāo)菌種，分別對(duì)2017～2018年和2019年銅綠假單胞菌的耐藥性、抗菌藥物使用情況進(jìn)行差異性分析。對(duì)致病菌進(jìn)一步用藥情況和藥敏試驗(yàn)分析可知，2017～2018年左氧氟沙星使用率最高，且說(shuō)明其在內(nèi)科抗感染治療中的作用主要與呼吸系統(tǒng)疾病中革蘭陰性桿菌感染占比最高有關(guān)。左氧氟沙星為喹諾酮類藥物，具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌有較強(qiáng)抗菌活性[18]。病房2017～2018年和2019年左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦等抗菌藥物的使用均較多，具體數(shù)值無(wú)顯著差異。2019年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥性較2017～2018年顯著降低，與其一致的是同期細(xì)菌呈高耐藥性抗菌藥物臨床用藥頻度也較大，耐藥性增高與抗菌藥物DDDs增加有關(guān)。2017～2018年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的耐藥性最高，隨后依次為氨曲南、馬斯平，其中以左氧氟沙星耐藥性最低；2019年銅綠假單胞菌對(duì)左氧氟沙星耐藥性最高，隨后依次為亞胺培南、馬斯平，其中以哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星耐藥性較低。各年份有差異，說(shuō)明氨曲南、哌拉西林他唑巴坦對(duì)銅綠假單胞菌敏感性高，而其他各抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌敏感性較低，存在嚴(yán)重交叉耐藥現(xiàn)象。根據(jù)相關(guān)性分析結(jié)果可知，銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦耐藥性與DDDs增加不一致，而左氧氟沙星DDDs增加與耐藥性呈顯著正相關(guān)。因酚型基團(tuán)屬于抗銅綠假單胞菌基團(tuán)，而哌拉西林他唑巴坦具有此基團(tuán)，故對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的抗菌作用。早在既往研究中已指出，左氧氟沙星DDDs增加與其耐藥性呈顯著相關(guān)[19]，提示當(dāng)一種習(xí)慣使用的抗菌藥物使用較長(zhǎng)時(shí)間后可產(chǎn)生較高耐藥性，可考慮在一段時(shí)間內(nèi)停用該種藥物。

綜上所述，通過(guò)藥敏試驗(yàn)確定我院用藥耐藥性較高且與用量呈正比的為左氧氟沙星，而哌拉西林他唑巴坦隨著用量增加耐藥性降低；通過(guò)改變藥物配伍滿足不同需求，可方便調(diào)整劑量，降低其耐藥性及提高抗菌藥物治療效果。