常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物應(yīng)用的相關(guān)性

陳 娟，陳如壽，王小麗，吳淑華，邢詒雄，羅 敏

(三亞中心醫(yī)院藥學(xué)部，三亞 572000)

隨著抗菌藥物的大量使用，腸桿菌科細(xì)菌耐藥率呈逐年上升的趨勢(shì)，尤其耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌(CRE)引起的感染，病情進(jìn)展快，并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率高[1]。三亞中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)我院)是海南南部地區(qū)綜合性三甲醫(yī)院，感染性疾病患者較多，抗菌藥物用量逐年上升，本研究回顧性調(diào)查和分析了2014～2018年我院常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率和抗菌藥物的用藥頻度(DDDs)變化趨勢(shì)及兩者的相關(guān)性，以期為本地區(qū)有效遏制腸桿菌科細(xì)菌耐藥變遷和指導(dǎo)臨床選擇合理用藥方案提供科學(xué)依據(jù)[2-3]。

1 資料與方法

1.1微生物學(xué)資料 收集我院2014～2018年送檢標(biāo)本。入選標(biāo)準(zhǔn):分離出肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌并做藥物敏感性試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)本、門(mén)診送檢標(biāo)本。最終從符合要求的標(biāo)本中獲得大腸埃希菌標(biāo)本共1 811份和肺炎克雷伯菌標(biāo)本共3 037份。

1.2細(xì)菌鑒定與藥敏試驗(yàn) 嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版)標(biāo)準(zhǔn)與步驟進(jìn)行細(xì)菌鑒定，采用法國(guó)梅里埃公司的VITEK-32型微生物鑒定分析儀對(duì)細(xì)菌進(jìn)行鑒定與藥敏最低抑菌濃度(MIC)檢測(cè)。

1.3抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD) 用醫(yī)院HIS系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)2014～2018年抗菌藥物的使用量數(shù)據(jù)。AUD=DDDs×100÷同期收治患者住院時(shí)間，DDDs=總用藥量÷抗菌藥物限定日劑量(DDD)。其中DDD根據(jù)WHO推薦的藥物日劑量確定。某類(lèi)抗菌藥物AUD為該類(lèi)各抗菌藥物AUD之和。

1.4數(shù)據(jù)處理 采用WHONET 5.5軟件分析細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用時(shí)間序列分析的線(xiàn)性回歸分析評(píng)估細(xì)菌檢出率、細(xì)菌耐藥率、抗菌藥物DDDs的變化趨勢(shì)；符合雙變量正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Pearson比較，不符合雙變量正態(tài)分布時(shí)采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析，相關(guān)系數(shù)用r表示，r>0.8表示高度相關(guān)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素線(xiàn)性回歸分析細(xì)菌耐藥率和抗菌藥物DDDs間的線(xiàn)性關(guān)系，以耐藥率為因變量、抗菌藥物DDDs為自變量，以調(diào)整R2值為影響程度評(píng)價(jià)指標(biāo)，其值越大表示自變量受因變量的影響程度越大，方差膨脹因子(VIF)小于10，提示數(shù)據(jù)不存在多重共線(xiàn)性。

2 結(jié)果

2.1抗菌藥物使用情況 2014～2018年門(mén)診和住院患者常用抗菌藥物有10類(lèi)，其中青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)(尤其三代頭孢類(lèi))、喹諾酮類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物使用量較大，DDDs排序前3 位的抗菌藥物為頭孢呋辛、左氧氟沙星和哌拉西林他唑巴坦，見(jiàn)表1。

表1 2014～2018年抗腸桿菌科細(xì)菌藥物的DDDs值

2.2病原菌檢出及標(biāo)本來(lái)源情況 2014～2018年，檢出病原菌共25 401株，見(jiàn)表2；以革蘭氏陰性桿菌為主(15 767株，62.07%)，其中腸桿菌科細(xì)菌中肺炎克雷伯桿菌4 296株(16.91%)，大腸埃希菌2 527株(9.95%)，陰溝腸桿菌588株(2.31%)。2014～2018年，檢出病原菌來(lái)源于痰868株(34.35%)、尿液777株(30.75%)、分泌液439株(17.37%)等；肺炎克雷伯桿菌共檢出4 296株，其中來(lái)源于痰3 271株(76.14%)、分泌液376株(8.75%)、尿液197株(4.59%)等；陰溝腸桿菌共檢出588株，分別來(lái)源于痰338株(57.48%)、分泌液144株(24.49%)、尿液39株(6.63%)等。常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌檢出率最高的科室為神經(jīng)外科，檢出1 130株(30.23%)，其次是兒科，檢出802株(27.95%)，再次是新生兒科，檢出611株(43.89%)。

表2 2014～2018年常見(jiàn)病原菌的檢出情況

2.3常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性 常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌耐藥率和抗菌藥物DDDs均呈正態(tài)分布，故使用Pearson系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。2014～2018年，常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物和氨曲南耐藥率最高，對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑和亞胺培南耐藥率呈逐年下降趨勢(shì)。其中大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物和頭孢曲松的耐藥率高于40%，肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢曲松和頭孢他定的耐藥率較大腸埃希菌和陰溝腸桿菌低；陰溝腸桿菌對(duì)抗菌藥物耐藥率呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，2018年對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑、亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星耐藥率已下降至10%左右。大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈正相關(guān)；對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈正相關(guān)；對(duì)亞胺培南的耐藥率與頭孢曲松的DDDs呈正相關(guān)，但與哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和阿米卡星的DDDs呈顯著負(fù)相關(guān)；對(duì)阿米卡星的耐藥率與頭孢他定的DDDs呈正相關(guān)，但與環(huán)丙沙星的DDDs呈負(fù)相關(guān)；對(duì)氨曲南的耐藥率與環(huán)丙沙星的DDDs呈顯著正相關(guān)，但與頭孢他定的DDDs呈負(fù)相關(guān)。大腸埃希菌對(duì)頭孢西丁的耐藥率與氨曲南的DDDs呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表3。除氨曲南和頭孢西丁外，肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢他啶和環(huán)丙沙星的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈正相關(guān)；對(duì)阿米卡星的耐藥率與頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶的DDDs呈正相關(guān)；但對(duì)氨曲南的耐藥率與頭孢呋辛、頭孢曲松和頭孢他啶的DDDs呈負(fù)相關(guān)；除氨曲南外，肺炎克雷伯桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈顯著負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表4。陰溝腸桿菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦的DDDs呈顯著正相關(guān)，與頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、阿米卡星和環(huán)丙沙星的DDDs呈正相關(guān)；除頭孢呋辛、頭孢曲松、氨曲南和頭孢西丁外，陰溝腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率與其他抗菌藥物的DDDs均呈正相關(guān)，其中與哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦的DDDs均呈顯著正相關(guān)；但對(duì)亞胺培南的耐藥率與哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星和環(huán)丙沙星的DDDs呈顯著負(fù)相關(guān)，與頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星的DDDs呈負(fù)相關(guān)；對(duì)哌拉西林他唑巴坦和氨曲南的耐藥率與DDDs呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表5。

表3 2014～2018年抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌耐藥率的相關(guān)性

表4 2014～2018年抗菌藥物DDDs與肺炎克雷伯桿菌耐藥率的相關(guān)性

表5 2014～2018年抗菌藥物DDDs與陰溝腸桿菌耐藥率的相關(guān)性

2.4細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物DDDs的線(xiàn)性回歸分析 將Pearson分析結(jié)果中P<0.05的自變量納入多重線(xiàn)性回歸分析，以細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率為因變量，以抗菌藥物DDDs為自變量，進(jìn)行多重線(xiàn)性回歸分析，Pearson分析結(jié)果顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢他啶、環(huán)丙沙星的耐藥率與亞胺培南的DDDs呈高度負(fù)相關(guān)；大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率分別與頭孢西丁、環(huán)丙沙星、阿米卡星的DDDs呈高度正相關(guān)；肺炎克雷伯桿菌對(duì)阿米卡星的耐藥率與頭孢他啶的DDDs呈正相關(guān)，陰溝腸桿菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率與阿米卡星的DDDs呈正相關(guān)；大腸埃希菌和陰溝腸桿菌對(duì)氨曲南的耐藥率分別與頭孢西丁呈正相關(guān)、與哌拉西林他唑巴坦呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表6。

表6 常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌耐藥率的線(xiàn)性回歸分析

3 討論

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)報(bào)告顯示，細(xì)菌耐藥性具有地域特點(diǎn)，不同地區(qū)間耐藥率有較大差異[4]。一項(xiàng)多國(guó)的研究[5]顯示，不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展地區(qū)兒童患者具有不同的細(xì)菌定植特征。在一定區(qū)域內(nèi)，抗菌藥物品種和使用量的變化可導(dǎo)致細(xì)菌整體耐藥水平的相應(yīng)變化[6]。有研究顯示，細(xì)菌的耐藥水平與抗菌藥物的用量存在一定的量化關(guān)系[7-8]，其對(duì)某種抗菌藥物的耐藥率不僅與該種抗菌藥物的用量有關(guān)，與其他品種抗菌藥物的用量也存在一定相關(guān)性[9-10]。

此次研究結(jié)果顯示，腸桿菌科細(xì)菌是醫(yī)院檢出標(biāo)本中重要的病原菌，檢出率和耐藥率呈逐年上升的趨勢(shì)，其中肺炎克雷伯桿菌耐藥率增長(zhǎng)幅度已超過(guò)鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌。2015～2018年我院檢出的常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌主要為肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌，其中肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌在各年度的檢出率均位列前5位，其檢出率在6%～21%范圍內(nèi)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致[11-12]。肺炎克雷伯桿菌的檢出率呈逐年波浪式增加趨勢(shì)，2015年開(kāi)始已成為我院檢出率最高的細(xì)菌，與CHINET報(bào)道結(jié)果一致[13-15]。

2014～2015年常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌耐藥率均較其他年份高，由于2014年醫(yī)院開(kāi)始對(duì)抗菌藥物的應(yīng)用進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)整治和管控，僅有少部分抗菌藥物的使用得到有效控制。有研究指出，抗菌藥物的使用量對(duì)耐藥率的影響存在一定的滯后性[16]，這可能也是本研究結(jié)果不同于文獻(xiàn)報(bào)道[17]的原因之一，但仍有待于進(jìn)一步的研究予以確證。整體來(lái)看，常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氨曲南的耐藥率較高，對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類(lèi)耐藥率呈逐年下降趨勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，我院常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌耐藥性與某些抗菌藥物的DDDs存在一定的相關(guān)性，通過(guò)進(jìn)一步多元線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)，其對(duì)亞胺培南的耐藥率與頭孢西丁、環(huán)丙沙星、阿米卡星的DDDs呈正向線(xiàn)性相關(guān)，提示降低頭霉素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)藥物的DDDs可降低碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率。目前認(rèn)為腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥的原因有碳青霉烯酶的產(chǎn)生、外排泵高表達(dá)、外膜蛋白缺失或數(shù)量減少、Ampc酶持續(xù)高產(chǎn)以及藥物作用靶位的改變，但主要與碳青霉烯酶的產(chǎn)生有關(guān)[18-20]，雖然近3年我院腸桿菌科細(xì)菌對(duì)亞胺培南的耐藥率較低(10%左右)，但我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)均報(bào)告腸桿菌科細(xì)菌，尤其是肺炎克雷伯桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率逐年增高。因此，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物合理使用的監(jiān)控，通過(guò)降低其他相關(guān)藥物的使用量來(lái)輔助遏制耐藥性的發(fā)展，同時(shí)臨床使用碳青霉烯類(lèi)藥物均需結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院感染專(zhuān)家會(huì)診后方可使用，建議臨床使用碳青霉烯類(lèi)藥物用于重癥感染或其他藥物無(wú)效的感染性疾病的診治，但注意盡早降階梯治療。

綜上所述，要遏制腸桿菌科細(xì)菌的耐藥性，除根據(jù)其耐藥性與抗菌藥物使用相關(guān)性分析結(jié)果針對(duì)性控制抗菌藥物的使用外，臨床還應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度，提高病原菌的送檢率，加強(qiáng)細(xì)菌多重耐藥性監(jiān)測(cè)及預(yù)警，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)，結(jié)合藥物血藥濃度(TDM)監(jiān)測(cè)結(jié)果合理選擇抗菌藥物，實(shí)施個(gè)體化治療方案。除此之外，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)消毒，嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作，加大院內(nèi)感染的控制力度；醫(yī)務(wù)科、感染相關(guān)科室、微生物室、臨床藥學(xué)應(yīng)密切配合，針對(duì)不同科室開(kāi)展個(gè)體化抗菌藥物合理使用知識(shí)培訓(xùn)，充分發(fā)揮醫(yī)務(wù)科的行政干預(yù)與抗感染多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的技術(shù)支持作用。同時(shí)臨床藥師應(yīng)提升自身抗菌藥物臨床應(yīng)用的點(diǎn)評(píng)和分析水平，加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物醫(yī)囑的審核、干預(yù)力度，及時(shí)反饋不合理用藥情況。通過(guò)多部門(mén)共同配合，實(shí)施科學(xué)、規(guī)范的管理措施，加強(qiáng)抗菌藥物合理應(yīng)用的管控，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，減少和遏制細(xì)菌耐藥，從而提高抗感染治療的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。