曾春云,董 蔚*,嚴(yán)華杰,錢 丹,翟 虹,浦燕艷,陳向明
(1.上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院兒科,上海 201802;2.上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院皮膚實(shí)驗(yàn)室,上海 201802)
小兒呼吸系統(tǒng)及免疫體系發(fā)育不成熟常易引發(fā)哮喘。兒童哮喘的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[1],兒童哮喘中80%以上為過敏性哮喘,以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急為主要臨床表現(xiàn),塵螨是引起兒童過敏最主要的室內(nèi)過敏原。變應(yīng)原特異性免疫治療是目前唯一針對過敏性疾病的對因治療方法,其中的舌下含服免疫治療(SLIT)因具有無創(chuàng)、方便、安全性和依從性較高等優(yōu)勢已被廣泛應(yīng)用于過敏性哮喘的脫敏治療[2-3]。本研究探討不同療程粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘的遠(yuǎn)期療效及對特異性免疫球蛋白E(sIgE)和特異性免疫球蛋白G4(sIgG4)的影響。
1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合兒童哮喘診斷及防治指南[4]中支氣管哮喘的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),且為輕中度哮喘者;②年齡為5~12歲者;③經(jīng)體外過敏原檢測證實(shí)粉塵螨是其唯一或2種變應(yīng)原中主要的變應(yīng)原,血清粉塵螨sIgE水平2級或2級以上者;④患者可合并過敏性鼻炎,不合并過敏性皮炎;⑤均完成2年粉塵螨滴劑治療,且臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①有心血管、肝、腎、肺等嚴(yán)重慢性疾病者;②有自身免疫性疾病、免疫缺陷病等嚴(yán)重免疫性疾病者;③服用β2受體阻滯劑者;④中、重度持續(xù)性哮喘,哮喘病情不穩(wěn)定或急性發(fā)作期,第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)<70%的患者。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn),所有患兒家屬均知情且簽署知情同意書。
1.2研究對象 前瞻性選取上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院兒童哮喘??崎T診接診的采用SLIT治療2年的過敏性哮喘患兒67例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患兒隨機(jī)劃分為2年組(34例)和3年組(33例)。2組患兒的年齡、性別、身高、體質(zhì)量等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。
表1 2組患兒一般情況比較
1.3治療方法 所有患兒的SLIT治療均采用常規(guī)藥物吸入+舌下含服粉塵螨滴劑治療。用藥方法:采用沙美特羅替卡松粉吸入劑(規(guī)格:50 μg/250 μg×60泡,法國GlaxoWellcome Production)吸入治療,前3個(gè)月每次1吸,每日2次,3 個(gè)月后根據(jù)病情減量漸至停藥,如癥狀反復(fù)可調(diào)整用量。同時(shí)給予粉塵螨滴劑(規(guī)格:2 mL,浙江我武生物科技股份有限公司),用藥方案遵循說明書,患兒自行或在家長的協(xié)助下將滴劑滴于舌下,含服1~3 min后吞咽,服藥后15 min內(nèi)不能飲水進(jìn)食,每日1次,按時(shí)用藥。服用1~3周后,逐漸增加劑量。治療期間可根據(jù)患兒病情,給予相應(yīng)對癥藥物。若治療期間出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作,應(yīng)暫停SLIT治療,待病情穩(wěn)定后繼續(xù)治療。
2年組:停止SLIT治療,每3個(gè)月門診隨訪1次,記錄患兒癥狀、用藥及肺功能情況。
3年組:按照上述治療方案繼續(xù)SLIT治療1年,隨訪方案同2年組。
1.4觀察指標(biāo)
1.4.1血清塵螨sIgE和sIgG4水平 分別于治療第2年、第3年和第4年,采集患兒靜脈血2 mL,采用熒光酶聯(lián)免疫法檢測患兒血清塵螨sIgE、sIgG4、總免疫球蛋白(IgE)及嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)水平。試劑均購于上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司。
1.4.2免疫功能指標(biāo) 分別于治療第2年、第3年和第4年后,采集患者靜脈血2 mL,檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、輔助性T細(xì)胞CD4+和細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD8+水平,均采用美國貝克曼庫爾特公司的流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。
1.4.3日間、夜間癥狀評分 采用哮喘日間癥狀計(jì)分(DASS)和哮喘夜間癥狀計(jì)分(NASS)評估2組患者治療第2年、第3年、第4年的哮喘癥狀。具體評分標(biāo)準(zhǔn)為[5]:①日間癥狀評分標(biāo)準(zhǔn):無癥狀為0分;癥狀輕并且間歇出現(xiàn),輕微影響正?;顒?dòng)為1分;每日2次或2次以上短暫出現(xiàn)癥狀為2分;每日較多時(shí)間有輕微癥狀,但不干擾日?;顒?dòng)為3分;每日較多時(shí)間出現(xiàn)較重癥狀,對生活和學(xué)習(xí)有影響為4分;癥狀較重,不能正常生活為5分。②夜間癥狀評分標(biāo)準(zhǔn):夜間無癥狀為0分;憋醒1次或有早醒為1分;憋醒2次以上(包括早醒)為2分;夜間醒來多次為3分;失眠或端坐呼吸,不能平臥為4分。
1.4.4急性發(fā)作次數(shù)與肺功能 分別統(tǒng)計(jì)2組患兒治療第2年、第3年、第4年哮喘急性發(fā)作的次數(shù),并采用MS-IOS肺功能測定儀測定2組患兒的FEV1,統(tǒng)計(jì)FEV1%。
2.12組患兒治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較 與治療第2年相比,2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第3年更顯著(P<0.01)。與治療第2年相比,3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低,sIgG4水平更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但2組治療前后sIgE和sIgG4水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。
表2 2組治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較
2.22組治療前后總IgE和ECP水平及免疫功能指標(biāo)比較 對比2組治療前后血清總IgE、ECP水平,3年組第3年和第4年ECP水平均比治療第2年的更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組總IgE水平治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);3年組治療第3年和第4年的ECP水平均低于2年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 2組治療前后血清總IgE、ECP水平比較
對比2組治療前后免疫功能指標(biāo),3年組第3年及第4年CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均比治療第2年的更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且高于2年組治療第3年和第4年的數(shù)值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。
表4 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較
2.32組治療前后DASS和NASS評分比較 2年組第3年DASS和NASS評分與治療第2年比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),第4年DASS和NASS評分更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第4年更顯著(P<0.01);3年組第3年及第4年DASS和NASS評分更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第4年更顯著(P<0.01)。2組治療第3年、第4年NASS評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療第3年、第4年,3年組DASS評分均比2年組更低,差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表5。
表5 2組治療前后DASS和NASS評分比較
2.42組患兒治療前后急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值比較 2年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)與治療第2年比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第3年及第4年FEV1%值與治療第2年比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療第2年相比,3年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)均更低,F(xiàn)EV1%值更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。2組治療第2年時(shí)的急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值以及治療第3年、第4年的FEV1%值比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3年組治療第4年急性發(fā)作次數(shù)比2年組更低,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表6。
表6 2組治療前后急性發(fā)作次數(shù)、FEV1%預(yù)計(jì)值比較
2.5安全性 本研究中,3年組接受SLIT治療的33例患者均未出現(xiàn)中度不良反應(yīng)及全身性不良反應(yīng),1例患者在劑量遞增階段出現(xiàn)輕度不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為口周局部皮疹和局部麻木感,經(jīng)調(diào)整劑量后癥狀自行消失。在治療期間,無因不良反應(yīng)終止治療的患者,未發(fā)現(xiàn)患兒合并其他新的變應(yīng)性疾病。
3.1不同療程粉塵螨滴劑治療的遠(yuǎn)期療效 哮喘癥狀評分和肺功能指標(biāo)是目前臨床上評判兒童過敏性哮喘療效的主要指標(biāo),前者可反映病情的嚴(yán)重程度,后者則可明確患兒是否出現(xiàn)氣道阻塞和通氣功能障礙[7-8]。虞敏等[9]研究指出,過敏性哮喘患兒的哮喘癥狀積分值常高于正常值,F(xiàn)EV1%值低于正常值。本研究結(jié)果顯示,與治療第2年相比,2年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)明顯減少,第4年減少效果更顯著;第4年DASS和NASS評分均比治療第2年的更低;3年組第3年及第4年DASS和NASS評分、急性發(fā)作次數(shù)均更低,F(xiàn)EV1%值更高;可見2年組在用粉塵螨滴劑治療第2年停止后仍具有一定的療效,經(jīng)治療3年后亦可改善患者的哮喘癥狀及肺功能,并減少急性發(fā)作次數(shù)。粉塵螨滴劑應(yīng)用于SLIT治療療效較好,主要是長期舌下含服粉塵螨滴劑會產(chǎn)生阻斷抗體、免疫耐受,從而減輕變態(tài)反應(yīng),最終實(shí)現(xiàn)脫敏治療的效果[10]。舌下具有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng),大部分藥物成分經(jīng)舌下含服后會進(jìn)入血液系統(tǒng),增加了藥物利用率;而且患兒經(jīng)舌下用藥操作較為簡便,能提高患兒的依從性和舒適程度[11]。粉塵螨滴劑已被大量臨床研究證實(shí)具有確切的療效,可減輕或控制過敏癥狀、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、提高生活質(zhì)量,并能減少對癥藥物的使用,預(yù)防新增過敏發(fā)生[12]。此外,本研究中2組患兒的不同療程療效比較后結(jié)果顯示,2年組治療第2年時(shí)的DASS評分、NASS評分、急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值以及治療第3年、第4年的NASS評分、FEV1%值分別比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與治療第2年相比,3年組治療第3年、第4年的ECP水平、急性發(fā)作次數(shù)、DASS評分均更低,CD3+、CD4+占比以及CD4+/CD8+更高,結(jié)果表明,粉塵螨滴劑治療3年的療效相比治療2年更佳,這與韓哲[13]的研究結(jié)果較為一致。由此可知,粉塵螨滴劑的SLIT治療過敏性哮喘患兒具有穩(wěn)固的臨床療效,即使在停止治療后療效可以持續(xù)至少2年,療程越長,療效越鞏固。
3.2不同療程粉塵螨滴劑治療對患兒sIgE和sIgG4水平的影響 早期研究認(rèn)為,花粉或塵螨特異性免疫治療后IgE水平降低,但目前越來越多的研究認(rèn)為,特異性免疫治療是否會導(dǎo)致變應(yīng)原sIgE水平降低有可能受治療時(shí)間、環(huán)境變應(yīng)原持續(xù)暴露等多種因素影響[14-15]。sIgG4是免疫球蛋白G(IgG)的一種抗過敏的非炎性亞型,能更早地捕獲變應(yīng)原,避免肥大細(xì)胞激活,使炎性介質(zhì)釋放減少,抑制變態(tài)反應(yīng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示,與治療第2年相比,2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平無明顯差異;但第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高;3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低,sIgG4水平更高,可見IgE水平與臨床效應(yīng)的變化并不一致,IgE水平下降需要更長時(shí)間。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的特異性免疫治療時(shí)間為3~5年,通常在治療2~3年后sIgE水平才能逐漸緩慢降低[18-19]。目前國內(nèi)SLIT治療療程多在2~3年,療程結(jié)束后癥狀多改善,而兒童對于變應(yīng)原敏感性的改善可能需要更長時(shí)間的治療,療程結(jié)束時(shí)sIgE不一定降低。sIgE水平不能作為判斷臨床療效的指標(biāo)。而由2組治療前后特異性IgG4的明顯變化可看出,sIgG4可能成為特異性變應(yīng)原敏感性降低的有效臨床指標(biāo),這與國內(nèi)外研究結(jié)論較為一致[20]。
3.3粉塵螨滴劑治療的安全性與該研究的局限性 本研究3年組中接受粉塵螨滴劑治療的33例患者中,未出現(xiàn)中度不良反應(yīng)及全身性不良反應(yīng),2例患者在劑量遞增階段出現(xiàn)口周局部皮疹和局部麻木感,屬于輕度不良反應(yīng),但臨床治療時(shí)仍需重視其安全性,首次用藥30 min后注意觀察患者的首次劑量反應(yīng)。本研究納入的樣本量較少,未進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,未把鼻炎癥狀、用藥等納入隨訪,且僅納入了單一塵螨過敏者,因而具有一定的局限性。在未來的研究中,應(yīng)進(jìn)行粉塵螨滴劑治療對多重過敏患兒的療效觀察,并研究輔助性T細(xì)胞17(TH17)和白細(xì)胞介素-17(IL-17)等其他相關(guān)免疫指標(biāo),以全面探討粉塵螨滴劑對兒童過敏性哮喘的療效與免疫機(jī)制。
綜上所述,舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘2~4年具有穩(wěn)固的臨床療效,療程越長,療效越鞏固;且治療2~4年后患兒sIgE水平緩慢降低,sIgG4水平明顯升高,患兒治療后sIgE和sIgG4的水平變化對于臨床療效的評估有一定的指導(dǎo)意義。