不同療程粉塵螨滴劑治療兒童過(guò)敏性哮喘的遠(yuǎn)期療效

曾春云，董 蔚*，嚴(yán)華杰，錢(qián) 丹，翟 虹，浦燕艷，陳向明

(1.上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院兒科，上海 201802；2.上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院皮膚實(shí)驗(yàn)室，上海 201802)

小兒呼吸系統(tǒng)及免疫體系發(fā)育不成熟常易引發(fā)哮喘。兒童哮喘的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[1]，兒童哮喘中80%以上為過(guò)敏性哮喘，以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急為主要臨床表現(xiàn)，塵螨是引起兒童過(guò)敏最主要的室內(nèi)過(guò)敏原。變應(yīng)原特異性免疫治療是目前唯一針對(duì)過(guò)敏性疾病的對(duì)因治療方法，其中的舌下含服免疫治療(SLIT)因具有無(wú)創(chuàng)、方便、安全性和依從性較高等優(yōu)勢(shì)已被廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性哮喘的脫敏治療[2-3]。本研究探討不同療程粉塵螨滴劑治療兒童過(guò)敏性哮喘的遠(yuǎn)期療效及對(duì)特異性免疫球蛋白E(sIgE)和特異性免疫球蛋白G4(sIgG4)的影響。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童哮喘診斷及防治指南[4]中支氣管哮喘的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為輕中度哮喘者；②年齡為5～12歲者；③經(jīng)體外過(guò)敏原檢測(cè)證實(shí)粉塵螨是其唯一或2種變應(yīng)原中主要的變應(yīng)原，血清粉塵螨sIgE水平2級(jí)或2級(jí)以上者；④患者可合并過(guò)敏性鼻炎，不合并過(guò)敏性皮炎；⑤均完成2年粉塵螨滴劑治療，且臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心血管、肝、腎、肺等嚴(yán)重慢性疾病者；②有自身免疫性疾病、免疫缺陷病等嚴(yán)重免疫性疾病者；③服用β2受體阻滯劑者；④中、重度持續(xù)性哮喘，哮喘病情不穩(wěn)定或急性發(fā)作期，第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)<70%的患者。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患兒家屬均知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2研究對(duì)象 前瞻性選取上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院兒童哮喘專科門(mén)診接診的采用SLIT治療2年的過(guò)敏性哮喘患兒67例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患兒隨機(jī)劃分為2年組(34例)和3年組(33例)。2組患兒的年齡、性別、身高、體質(zhì)量等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患兒一般情況比較

1.3治療方法 所有患兒的SLIT治療均采用常規(guī)藥物吸入+舌下含服粉塵螨滴劑治療。用藥方法：采用沙美特羅替卡松粉吸入劑(規(guī)格：50 μg/250 μg×60泡，法國(guó)GlaxoWellcome Production)吸入治療，前3個(gè)月每次1吸，每日2次，3 個(gè)月后根據(jù)病情減量漸至停藥，如癥狀反復(fù)可調(diào)整用量。同時(shí)給予粉塵螨滴劑(規(guī)格：2 mL，浙江我武生物科技股份有限公司)，用藥方案遵循說(shuō)明書(shū)，患兒自行或在家長(zhǎng)的協(xié)助下將滴劑滴于舌下，含服1～3 min后吞咽，服藥后15 min內(nèi)不能飲水進(jìn)食，每日1次，按時(shí)用藥。服用1～3周后，逐漸增加劑量。治療期間可根據(jù)患兒病情，給予相應(yīng)對(duì)癥藥物。若治療期間出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，應(yīng)暫停SLIT治療，待病情穩(wěn)定后繼續(xù)治療。

2年組：停止SLIT治療，每3個(gè)月門(mén)診隨訪1次，記錄患兒癥狀、用藥及肺功能情況。

3年組：按照上述治療方案繼續(xù)SLIT治療1年，隨訪方案同2年組。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血清塵螨sIgE和sIgG4水平 分別于治療第2年、第3年和第4年，采集患兒靜脈血2 mL，采用熒光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患兒血清塵螨sIgE、sIgG4、總免疫球蛋白(IgE)及嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)水平。試劑均購(gòu)于上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.4.2免疫功能指標(biāo) 分別于治療第2年、第3年和第4年后，采集患者靜脈血2 mL，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、輔助性T細(xì)胞CD4+和細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD8+水平，均采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3日間、夜間癥狀評(píng)分 采用哮喘日間癥狀計(jì)分(DASS)和哮喘夜間癥狀計(jì)分(NASS)評(píng)估2組患者治療第2年、第3年、第4年的哮喘癥狀。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為[5]：①日間癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)癥狀為0分；癥狀輕并且間歇出現(xiàn)，輕微影響正?；顒?dòng)為1分；每日2次或2次以上短暫出現(xiàn)癥狀為2分；每日較多時(shí)間有輕微癥狀，但不干擾日?；顒?dòng)為3分；每日較多時(shí)間出現(xiàn)較重癥狀，對(duì)生活和學(xué)習(xí)有影響為4分；癥狀較重，不能正常生活為5分。②夜間癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：夜間無(wú)癥狀為0分；憋醒1次或有早醒為1分；憋醒2次以上(包括早醒)為2分；夜間醒來(lái)多次為3分；失眠或端坐呼吸，不能平臥為4分。

1.4.4急性發(fā)作次數(shù)與肺功能 分別統(tǒng)計(jì)2組患兒治療第2年、第3年、第4年哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，并采用MS-IOS肺功能測(cè)定儀測(cè)定2組患兒的FEV1，統(tǒng)計(jì)FEV1%。

2 結(jié)果

2.12組患兒治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較 與治療第2年相比，2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第3年更顯著(P<0.01)。與治療第2年相比，3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低，sIgG4水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但2組治療前后sIgE和sIgG4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清塵螨sIgE和sIgG4水平比較

2.22組治療前后總IgE和ECP水平及免疫功能指標(biāo)比較 對(duì)比2組治療前后血清總IgE、ECP水平，3年組第3年和第4年ECP水平均比治療第2年的更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組總IgE水平治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3年組治療第3年和第4年的ECP水平均低于2年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清總IgE、ECP水平比較

對(duì)比2組治療前后免疫功能指標(biāo)，3年組第3年及第4年CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均比治療第2年的更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且高于2年組治療第3年和第4年的數(shù)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.32組治療前后DASS和NASS評(píng)分比較 2年組第3年DASS和NASS評(píng)分與治療第2年比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第4年DASS和NASS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第4年更顯著(P<0.01)；3年組第3年及第4年DASS和NASS評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第4年更顯著(P<0.01)。2組治療第3年、第4年NASS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第3年、第4年，3年組DASS評(píng)分均比2年組更低，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后DASS和NASS評(píng)分比較

2.42組患兒治療前后急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值比較 2年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)與治療第2年比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第3年及第4年FEV1%值與治療第2年比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療第2年相比，3年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)均更低，F(xiàn)EV1%值更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。2組治療第2年時(shí)的急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值以及治療第3年、第4年的FEV1%值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3年組治療第4年急性發(fā)作次數(shù)比2年組更低，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后急性發(fā)作次數(shù)、FEV1%預(yù)計(jì)值比較

2.5安全性 本研究中，3年組接受SLIT治療的33例患者均未出現(xiàn)中度不良反應(yīng)及全身性不良反應(yīng)，1例患者在劑量遞增階段出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為口周局部皮疹和局部麻木感，經(jīng)調(diào)整劑量后癥狀自行消失。在治療期間，無(wú)因不良反應(yīng)終止治療的患者，未發(fā)現(xiàn)患兒合并其他新的變應(yīng)性疾病。

3 討論

3.1不同療程粉塵螨滴劑治療的遠(yuǎn)期療效 哮喘癥狀評(píng)分和肺功能指標(biāo)是目前臨床上評(píng)判兒童過(guò)敏性哮喘療效的主要指標(biāo)，前者可反映病情的嚴(yán)重程度，后者則可明確患兒是否出現(xiàn)氣道阻塞和通氣功能障礙[7-8]。虞敏等[9]研究指出，過(guò)敏性哮喘患兒的哮喘癥狀積分值常高于正常值，F(xiàn)EV1%值低于正常值。本研究結(jié)果顯示，與治療第2年相比，2年組第3年及第4年急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，第4年減少效果更顯著；第4年DASS和NASS評(píng)分均比治療第2年的更低；3年組第3年及第4年DASS和NASS評(píng)分、急性發(fā)作次數(shù)均更低，F(xiàn)EV1%值更高；可見(jiàn)2年組在用粉塵螨滴劑治療第2年停止后仍具有一定的療效，經(jīng)治療3年后亦可改善患者的哮喘癥狀及肺功能，并減少急性發(fā)作次數(shù)。粉塵螨滴劑應(yīng)用于SLIT治療療效較好，主要是長(zhǎng)期舌下含服粉塵螨滴劑會(huì)產(chǎn)生阻斷抗體、免疫耐受，從而減輕變態(tài)反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)脫敏治療的效果[10]。舌下具有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，大部分藥物成分經(jīng)舌下含服后會(huì)進(jìn)入血液系統(tǒng)，增加了藥物利用率；而且患兒經(jīng)舌下用藥操作較為簡(jiǎn)便，能提高患兒的依從性和舒適程度[11]。粉塵螨滴劑已被大量臨床研究證實(shí)具有確切的療效，可減輕或控制過(guò)敏癥狀、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、提高生活質(zhì)量，并能減少對(duì)癥藥物的使用，預(yù)防新增過(guò)敏發(fā)生[12]。此外，本研究中2組患兒的不同療程療效比較后結(jié)果顯示，2年組治療第2年時(shí)的DASS評(píng)分、NASS評(píng)分、急性發(fā)作次數(shù)和FEV1%值以及治療第3年、第4年的NASS評(píng)分、FEV1%值分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與治療第2年相比，3年組治療第3年、第4年的ECP水平、急性發(fā)作次數(shù)、DASS評(píng)分均更低，CD3+、CD4+占比以及CD4+/CD8+更高，結(jié)果表明，粉塵螨滴劑治療3年的療效相比治療2年更佳，這與韓哲[13]的研究結(jié)果較為一致。由此可知，粉塵螨滴劑的SLIT治療過(guò)敏性哮喘患兒具有穩(wěn)固的臨床療效，即使在停止治療后療效可以持續(xù)至少2年，療程越長(zhǎng)，療效越鞏固。

3.2不同療程粉塵螨滴劑治療對(duì)患兒sIgE和sIgG4水平的影響 早期研究認(rèn)為，花粉或塵螨特異性免疫治療后IgE水平降低，但目前越來(lái)越多的研究認(rèn)為，特異性免疫治療是否會(huì)導(dǎo)致變應(yīng)原sIgE水平降低有可能受治療時(shí)間、環(huán)境變應(yīng)原持續(xù)暴露等多種因素影響[14-15]。sIgG4是免疫球蛋白G(IgG)的一種抗過(guò)敏的非炎性亞型，能更早地捕獲變應(yīng)原，避免肥大細(xì)胞激活，使炎性介質(zhì)釋放減少，抑制變態(tài)反應(yīng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，與治療第2年相比，2年組第3年及第4年塵螨sIgE水平無(wú)明顯差異；但第3年及第4年塵螨sIgG4水平更高；3年組第3年及第4年塵螨sIgE水平更低，sIgG4水平更高，可見(jiàn)IgE水平與臨床效應(yīng)的變化并不一致，IgE水平下降需要更長(zhǎng)時(shí)間。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的特異性免疫治療時(shí)間為3～5年，通常在治療2～3年后sIgE水平才能逐漸緩慢降低[18-19]。目前國(guó)內(nèi)SLIT治療療程多在2～3年，療程結(jié)束后癥狀多改善，而兒童對(duì)于變應(yīng)原敏感性的改善可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療，療程結(jié)束時(shí)sIgE不一定降低。sIgE水平不能作為判斷臨床療效的指標(biāo)。而由2組治療前后特異性IgG4的明顯變化可看出，sIgG4可能成為特異性變應(yīng)原敏感性降低的有效臨床指標(biāo)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論較為一致[20]。

3.3粉塵螨滴劑治療的安全性與該研究的局限性 本研究3年組中接受粉塵螨滴劑治療的33例患者中，未出現(xiàn)中度不良反應(yīng)及全身性不良反應(yīng)，2例患者在劑量遞增階段出現(xiàn)口周局部皮疹和局部麻木感，屬于輕度不良反應(yīng)，但臨床治療時(shí)仍需重視其安全性，首次用藥30 min后注意觀察患者的首次劑量反應(yīng)。本研究納入的樣本量較少，未進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，未把鼻炎癥狀、用藥等納入隨訪，且僅納入了單一塵螨過(guò)敏者，因而具有一定的局限性。在未來(lái)的研究中，應(yīng)進(jìn)行粉塵螨滴劑治療對(duì)多重過(guò)敏患兒的療效觀察，并研究輔助性T細(xì)胞17(TH17)和白細(xì)胞介素-17(IL-17)等其他相關(guān)免疫指標(biāo)，以全面探討粉塵螨滴劑對(duì)兒童過(guò)敏性哮喘的療效與免疫機(jī)制。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過(guò)敏性哮喘2～4年具有穩(wěn)固的臨床療效，療程越長(zhǎng)，療效越鞏固；且治療2～4年后患兒sIgE水平緩慢降低，sIgG4水平明顯升高，患兒治療后sIgE和sIgG4的水平變化對(duì)于臨床療效的評(píng)估有一定的指導(dǎo)意義。