參芪血府逐瘀湯加減對急性心肌梗死患者的作用及機制

王興榮，王飛寒，陸偉蘭，宋廣軍

(1.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201501；2.廣東東莞市人民醫(yī)院內(nèi)科，東莞 523000；3.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 201501；4.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海 201501)

急性心肌梗死(AMI)是臨床常見的危重心血管疾病之一，近年來隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)等的推廣，AMI死亡率明顯下降，但治療后心血管不良事件(ACE)發(fā)生率仍較高[1-2]。AMI后ACE發(fā)生類型及因素較多，多認為與AMI后缺血再灌注損傷、心室重塑等有關，而心肌纖維化在該過程中的作用也越來越受到關注[3]。因此，研究認為抑制AMI后心肌纖維化及不良心室重構進程可能使患者獲益，對改善患者的心功能、降低ACE的發(fā)生風險具有積極意義。本研究對AMI患者在常規(guī)規(guī)范化治療及二級預防的基礎上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療，觀察其對患者短期ACE及心肌纖維化的影響，并探討其可能的作用機制，為AMI的治療及ACE的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 在獲得醫(yī)院倫理委員會審批后，選取在上海市金山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院和廣東東莞市人民醫(yī)院住院治療的首發(fā)AMI患者150例，按照隨機數(shù)字表法均分為2組，各75例。對照組：男性51例，女性24例；年齡為40～75歲，平均(55.23±5.64) 歲；按美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級39例，Ⅲ級16例；合并癥：高血壓16例，糖尿病11例，高脂血癥17例；梗死部位：前壁36例，前間壁24例，下壁15例；再灌注策略：直接PCI者66例，溶栓后PCI者9例。觀察組：男性48例，女性27例；年齡為40～75歲，平均(54.69±5.42) 歲；按NYHA心功能分級：Ⅰ級23例，Ⅱ級38例，Ⅲ級14例；合并癥：高血壓13例，糖尿病9例，高脂血癥14例；梗死部位：前壁41例，前間壁22例，下壁12例；再灌注策略：直接PCI者63例，溶栓后PCI者12例。2組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2診斷標準 西醫(yī)診斷符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]中相關診斷標準，經(jīng)臨床癥狀、體征結合血清學指標和超聲心動圖等影像學檢查確診。中醫(yī)辨證符合《急性心肌梗死中西醫(yī)結合診療指南》[5]中對“胸痹”的診斷，屬于“氣虛血瘀證”。

1.3病例選擇

1.3.1納入標準 ①符合AMI西醫(yī)診斷標準及“氣虛血瘀證”中醫(yī)辨證標準者；②年齡為30～75歲，性別不限；③NYHA心功能分級為Ⅰ～Ⅲ級者；④首次AMI發(fā)作者；⑤患者及家屬充分了解試驗過程，自愿參與并簽署知情同意書。

1.3.2排除標準 ①其他疾病所致胸痛者；②其他原因所致心電圖S波與T波之間的連線上T波(ST-T)改變者；③重度心肺功能不全、重度高血壓、嚴重心律失常及心源性休克者；④嚴重造血系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、凝血功能異常及肝腎功能障礙者；⑤合并感染性疾病者；⑥合并惡性腫瘤、結締組織疾病、自身免疫性疾病者；⑦合并嚴重精神功能障礙、心臟神經(jīng)官能癥者；⑧近期接受大型手術者；⑨妊娠、哺乳、藥物過敏或過敏性體質(zhì)者。

1.3.3剔除標準 ①未按方案服藥或擅自停藥者；②主動退出試驗者；③試驗過程中接受其他干擾本研究方案的治療方法者；④出現(xiàn)嚴重合并疾病或不良事件不宜繼續(xù)試驗者；⑤未按規(guī)定復診或失訪者。

1.4治療方法 對照組采取AMI常規(guī)治療，確診后絕對臥床休息、嚴密心電圖監(jiān)護、低流量吸氧，直接PCI或尿激酶(150萬U+9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL靜滴30 min)溶栓后PCI，術前口服阿司匹林腸溶片，每日300 mg，口服硫酸氫氯吡格雷片，每日300 mg。PCI后常規(guī)采取二級預防治療，包括口服阿司匹林腸溶片，每日100 mg；口服硫酸氫氯吡格雷片，每日75 mg；阿托伐他汀片每晚頓服，20 mg；無禁忌證者，口服β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片，初始劑量為每次25 mg，每日1次，24～48 h后改為每次50 mg，每日2次；無禁忌證者口服卡托普利片，初始劑量為每次12.5 mg，每日2次，按需在1～2周內(nèi)逐步增加至每次50 mg，每日2次。觀察組在對照組治療的基礎上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療：黃芪40 g，人參10 g，薤白10 g，瓜蔞皮10 g，桃仁13 g，紅花10 g，當歸12 g，生地黃10 g，牛膝10 g，川芎10 g，赤芍10 g，桔梗6 g，枳殼6 g，柴胡6 g，甘草3 g。每日1劑水煎至300 mL，早晚各1次溫服，2周為1個療程，治療2個療程。

1.5觀察指標 觀察治療前后2組的臨床癥狀及心電圖變化，治療前及治療4周后，采用心臟超聲測定左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)與左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，晨取空腹靜脈血測定血清肌鈣蛋白激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、胱抑素C(CysC)和氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，評價心功能。分別于治療前及治療1、4周后，晨取空腹靜脈血，測定心肌纖維化指標[半乳凝素-3(Gal-3)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原羥基末端肽(PⅠCP)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)、結締組織生長因子(CTGF)]、炎癥因子[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)]和血管內(nèi)皮因子[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)]。隨訪6個月統(tǒng)計ACE發(fā)生情況及再入院情況。

1.6療效標準 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]及《急性心肌梗死中西醫(yī)結合診斷指南》[5]擬定療效標準。顯效：主要癥狀、體征消失，心功能恢復至少2級，心電圖及心肌酶譜基本正常；有效：臨床癥狀、體征均有所改善，心功能改善1級，心電圖及心肌酶譜明顯改善或趨于正常；無效：未達到上述標準或病情惡化。

2 結果

2.12組臨床療效比較 見表1。治療4周后觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.978，P=0.005<0.05)。

表1 2組臨床療效比較 (n=75)

2.22組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較 見表2。治療前，2組LVEF、LVEDD和LVESD比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組LVEF均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療4周后2組LVEDD和LVESD均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較

2.32組治療前后心肌蛋白及NT-proBNP水平比較 見表3。治療前，2組血清CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周后2組各水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組治療前、后CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較

2.42組治療前后心肌纖維化指標比較 見表4。治療前，2組血清Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP及CTGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1周后，2組各水平均較治療前升高，但觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療4周后均較治療1周后明顯下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組治療前后心肌纖維化指標比較

2.52組治療前后血清炎癥因子及血管內(nèi)皮因子比較 見表5。治療前，2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、NO和ET-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1、4周后，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組NO水平均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 2組治療前后血清炎癥因子及血管內(nèi)皮因子比較

2.62組ACE發(fā)生情況比較 見表6。隨訪6個月，觀察組的ACE發(fā)生率及再入院率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.088、10.345，P=0.001<0.05)。

表6 2組ACE發(fā)生情況比較 (n=75)

3 討論

AMI的主要病理生理基礎為冠脈粥樣硬化，粥樣硬化斑塊破裂或糜爛誘發(fā)冠脈痙攣或血栓形成，導致心肌供氧、供血減少甚至中斷，進而引起一系列心臟機械活動與心電活動[6]。早期診斷并盡早開展再灌注治療是AMI的主要治療原則，通過溶栓、抗凝和(或)PCI等能夠重建冠脈血流灌注，挽救瀕死心肌細胞，降低病死率并改善遠期預后，但仍有20.92%～29.49%的患者在1年內(nèi)可再發(fā)ACE[7-8]。心肌缺血再灌注損傷是AMI冠脈再通后發(fā)生ACE的主要原因，而心肌纖維化是AMI的重要病理學改變之一，同時也是心室重塑持續(xù)進展及難以逆轉(zhuǎn)的主要病理生理基礎，在ACE尤其是心力衰竭等發(fā)生中具有重要作用[9]。因此，抑制心肌纖維化成為AMI治療的新靶點。

AMI屬于“胸痹”、“厥心痛”、“真心痛”等范疇，多為本虛標實之證，心陽虛衰為其發(fā)病之根本，六淫外邪、情志內(nèi)傷等為其發(fā)病重要因素，瘀血、痰濕、寒飲等病理產(chǎn)物為實邪，即“標實”，其中“血瘀”貫穿疾病始末。血為氣之母而氣為血之帥，氣虛則血行乏力，血行不暢則心脈痹阻，故“氣虛”為本[10]。因此，認為氣虛血瘀為AMI的常見證型和發(fā)病基礎，治療當取活血化瘀、行氣止痛之法。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，為活血逐瘀、行氣止痛名方。因血脈空虛則難以濡養(yǎng)于心，心絡不榮則發(fā)為疼痛，而“因虛作瘀”，遂致病情加重，故本研究在原方基礎上加以人參、黃芪等益氣通陽之品形成參芪血府逐瘀湯，并增加桃仁、牛膝配比以增強活血化瘀之功。方中，人參甘溫，大補元氣，生津液；黃芪甘溫，有益氣固表、利尿強心之功，兩藥配伍共奏溫陽益氣之功，氣旺則血行，遂血瘀得除，可治其本，共為君藥。桃仁可破血導滯、潤燥通便；紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；川芎行氣開郁、活血祛瘀，牛膝通經(jīng)化瘀并可引藥下行，五藥配伍可行氣止痛、活血化瘀，助君藥行氣逐瘀之功，瘀血去而新血生，故而氣血條達，共為臣藥。當歸與生地入陰分活血氣，可清熱活血、養(yǎng)血益陰，與君臣配伍祛瘀而不傷陰；桔梗與枳殼升降相因，前者載藥上行，后者理氣降氣，可寬胸行氣；柴胡有升陽舉陷、和解表里及疏肝解郁之功，配伍桔梗、枳殼可行氣導滯，通則不通，共為佐藥。甘草和中益氣、補虛解毒，調(diào)和諸藥之性，為本方之使。全方活血與行氣相伍，祛瘀與養(yǎng)血同施，升陽與降泄并舉，共奏益氣通陽、活血化瘀、行氣止痛之功，與本病病因病機契合?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪多糖對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用；紅花能夠降低冠狀動脈阻力，改善心腦血管微循環(huán)及血流量，從而改善心肌缺氧、缺血；當歸可抗心律失常、抗血栓、抑制血小板聚集、抗炎及改善微循環(huán)等；桃仁具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[11-12]；人參具有擴張外周血管、改善心排血量等作用；黃芪能夠增強心肌收縮功能，擴張外周血管及冠脈[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組加用參芪血府逐瘀湯加減治療后，近期總有效率明顯高于對照組，提示參芪血府逐瘀湯的應用可能更有利于改善冠脈循環(huán)障礙，提高治療效果，這與楊勇娟等[15]報道基本一致。CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP作為心肌損傷及梗死范圍的敏感評估指標，其水平已被證實與AMI近期預后密切相關[16]。治療后觀察組的CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP水平均低于對照組，同時，觀察組的LVEF較對照組明顯升高，LVEDD和LVESD水平明顯降低。提示參芪血府逐瘀湯有利于保護AMI患者的心肌功能，促進心功能的恢復，并可能抑制左心室重構進程，這也是改善遠期預后的關鍵。AMI后多種間質(zhì)、細胞及分子變化共同參與了心室重構的發(fā)生及發(fā)展過程，其中間質(zhì)改變又可稱為纖維化，主要表現(xiàn)為大量膠原聚集以及細胞外基質(zhì)降解。心肌纖維化可導致心肌僵硬度增加，而心肌僵硬度是心臟舒張功能的主要決定因素，故心肌僵硬度升高可引起心室舒張功能障礙，進而誘導不良左室重構，這也是AMI病情控制后ACE發(fā)作的主要原因[17]。Gal-3屬于半乳凝素家族成員，可作為炎性因子參與多臟器組織的纖維化進程，尤其是在心肌重構過程中具有重要作用[18]。TGF-β1是一種多功能細胞因子，可誘導心肌成纖維細胞增生并促進其轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，誘導心肌細胞外基質(zhì)的合成與降解失衡，從而介導心肌纖維化；PⅠCP與PⅢNP是膠原組織合成的敏感標志物，其水平升高多提示組織膠原合成，可反映AMI后心肌間質(zhì)纖維化程度；CTGF是一種敏感的心肌纖維化指標，可誘導PⅠCP的表達，且在TGF-β1作用下可刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞等進一步分泌CTGF[19-20]。本研究監(jiān)測了患者治療前、后上述心肌纖維化指標的變化情況，結果顯示，2組在治療1周后，Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP和CTGF均有不同程度的升高，這與AMI后1周左右心肌纖維化指標達峰這一經(jīng)典概述基本一致，且PCI等再灌注治療可能造成一定程度的心肌細胞損害，引起暫時性心肌缺血或壞死，故術后短期內(nèi)心肌纖維化指標有升高趨勢[21]。但觀察組的升高幅度較小，且在治療4周后上述指標均明顯下降，提示參芪血府逐瘀湯更有利于抑制AMI患者的心肌纖維化進程，從而改善其心功能。影響AMI后心肌纖維化的機制較多，目前多認為AMI后血管內(nèi)皮功能受損及其衍生因子分泌失衡在心肌纖維化中的作用尤為重要，炎癥浸潤、氧化應激等途徑可誘導血管活性物質(zhì)(NO、ET-1等)的釋放失衡，進而影響成纖維細胞的增殖以及相關膠原的表達[22]。hs-CRP、TNF-α和IL-6均是經(jīng)典促炎因子，已被證實參與冠脈動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮損傷等過程[23]。NO與ET-1是一對由內(nèi)皮細胞生成的舒血管與縮血管活性物質(zhì)，前者具有血管內(nèi)皮保護效應，后者可誘導血管平滑肌收縮、痙攣以及血管阻力的升高[24]。本研究中，2組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均降低，而NO水平升高，且觀察組在改善程度方面優(yōu)于對照組。推測參芪血府逐瘀湯能通過抑制炎癥損傷、調(diào)控NO與ET-1分泌保護內(nèi)皮功能，從而抑制心肌纖維化進程。隨訪6個月，觀察組的ACE總發(fā)生率及再住院率均低于對照組，尤其是惡性心律失常的發(fā)生明顯減少。提示參芪血府逐瘀湯的應用更有助于穩(wěn)定AMI患者缺血再灌注早期形成的“心電風暴”，穩(wěn)定心肌細胞內(nèi)環(huán)境，抑制缺血再灌注損傷，從而減少ACE的發(fā)生及再住院風險。

綜上所述，對AMI患者采用參芪血府逐瘀湯加減治療有利于保護心肌功能，抑制心肌纖維化進程及左心室重構，改善患者近期療效并降低ACE發(fā)生率和再住院風險。其抗心肌纖維化機制可能與抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等有關。