參芪血府逐瘀湯加減對(duì)急性心肌梗死患者的作用及機(jī)制

王興榮，王飛寒，陸偉蘭，宋廣軍

(1.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201501；2.廣東東莞市人民醫(yī)院內(nèi)科，東莞 523000；3.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 201501；4.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海 201501)

急性心肌梗死(AMI)是臨床常見(jiàn)的危重心血管疾病之一，近年來(lái)隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)等的推廣，AMI死亡率明顯下降，但治療后心血管不良事件(ACE)發(fā)生率仍較高[1-2]。AMI后ACE發(fā)生類型及因素較多，多認(rèn)為與AMI后缺血再灌注損傷、心室重塑等有關(guān)，而心肌纖維化在該過(guò)程中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注[3]。因此，研究認(rèn)為抑制AMI后心肌纖維化及不良心室重構(gòu)進(jìn)程可能使患者獲益，對(duì)改善患者的心功能、降低ACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有積極意義。本研究對(duì)AMI患者在常規(guī)規(guī)范化治療及二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療，觀察其對(duì)患者短期ACE及心肌纖維化的影響，并探討其可能的作用機(jī)制，為AMI的治療及ACE的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后，選取在上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和廣東東莞市人民醫(yī)院住院治療的首發(fā)AMI患者150例，按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為2組，各75例。對(duì)照組：男性51例，女性24例；年齡為40～75歲，平均(55.23±5.64) 歲；按美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)16例；合并癥：高血壓16例，糖尿病11例，高脂血癥17例；梗死部位：前壁36例，前間壁24例，下壁15例；再灌注策略：直接PCI者66例，溶栓后PCI者9例。觀察組：男性48例，女性27例；年齡為40～75歲，平均(54.69±5.42) 歲；按NYHA心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)23例，Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)14例；合并癥：高血壓13例，糖尿病9例，高脂血癥14例；梗死部位：前壁41例，前間壁22例，下壁12例；再灌注策略：直接PCI者63例，溶栓后PCI者12例。2組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床癥狀、體征結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)檢查確診。中醫(yī)辨證符合《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中對(duì)“胸痹”的診斷，屬于“氣虛血瘀證”。

1.3病例選擇

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合AMI西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及“氣虛血瘀證”中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡為30～75歲，性別不限；③NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)者；④首次AMI發(fā)作者；⑤患者及家屬充分了解試驗(yàn)過(guò)程，自愿參與并簽署知情同意書。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他疾病所致胸痛者；②其他原因所致心電圖S波與T波之間的連線上T波(ST-T)改變者；③重度心肺功能不全、重度高血壓、嚴(yán)重心律失常及心源性休克者；④嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、凝血功能異常及肝腎功能障礙者；⑤合并感染性疾病者；⑥合并惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病者；⑦合并嚴(yán)重精神功能障礙、心臟神經(jīng)官能癥者；⑧近期接受大型手術(shù)者；⑨妊娠、哺乳、藥物過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)者。

1.3.3剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按方案服藥或擅自停藥者；②主動(dòng)退出試驗(yàn)者；③試驗(yàn)過(guò)程中接受其他干擾本研究方案的治療方法者；④出現(xiàn)嚴(yán)重合并疾病或不良事件不宜繼續(xù)試驗(yàn)者；⑤未按規(guī)定復(fù)診或失訪者。

1.4治療方法 對(duì)照組采取AMI常規(guī)治療，確診后絕對(duì)臥床休息、嚴(yán)密心電圖監(jiān)護(hù)、低流量吸氧，直接PCI或尿激酶(150萬(wàn)U+9 g·L-1氯化鈉注射液100 mL靜滴30 min)溶栓后PCI，術(shù)前口服阿司匹林腸溶片，每日300 mg，口服硫酸氫氯吡格雷片，每日300 mg。PCI后常規(guī)采取二級(jí)預(yù)防治療，包括口服阿司匹林腸溶片，每日100 mg；口服硫酸氫氯吡格雷片，每日75 mg；阿托伐他汀片每晚頓服，20 mg；無(wú)禁忌證者，口服β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片，初始劑量為每次25 mg，每日1次，24～48 h后改為每次50 mg，每日2次；無(wú)禁忌證者口服卡托普利片，初始劑量為每次12.5 mg，每日2次，按需在1～2周內(nèi)逐步增加至每次50 mg，每日2次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，采用參芪血府逐瘀湯加減治療：黃芪40 g，人參10 g，薤白10 g，瓜蔞皮10 g，桃仁13 g，紅花10 g，當(dāng)歸12 g，生地黃10 g，牛膝10 g，川芎10 g，赤芍10 g，桔梗6 g，枳殼6 g，柴胡6 g，甘草3 g。每日1劑水煎至300 mL，早晚各1次溫服，2周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo) 觀察治療前后2組的臨床癥狀及心電圖變化，治療前及治療4周后，采用心臟超聲測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)與左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，晨取空腹靜脈血測(cè)定血清肌鈣蛋白激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、胱抑素C(CysC)和氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，評(píng)價(jià)心功能。分別于治療前及治療1、4周后，晨取空腹靜脈血，測(cè)定心肌纖維化指標(biāo)[半乳凝素-3(Gal-3)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、Ⅰ型前膠原羥基末端肽(PⅠCP)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)]、炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)]和血管內(nèi)皮因子[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)]。隨訪6個(gè)月統(tǒng)計(jì)ACE發(fā)生情況及再入院情況。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]及《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診斷指南》[5]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要癥狀、體征消失，心功能恢復(fù)至少2級(jí)，心電圖及心肌酶譜基本正常；有效：臨床癥狀、體征均有所改善，心功能改善1級(jí)，心電圖及心肌酶譜明顯改善或趨于正常；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情惡化。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療4周后觀察組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.978，P=0.005<0.05)。

表1 2組臨床療效比較 (n=75)

2.22組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較 見(jiàn)表2。治療前，2組LVEF、LVEDD和LVESD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組LVEF均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后2組LVEDD和LVESD均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組治療前、后LVEF、LVEDD和LVESD比較

2.32組治療前后心肌蛋白及NT-proBNP水平比較 見(jiàn)表3。治療前，2組血清CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后2組各水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組治療前、后CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比較

2.42組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療前，2組血清Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP及CTGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，2組各水平均較治療前升高，但觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后均較治療1周后明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

2.52組治療前后血清炎癥因子及血管內(nèi)皮因子比較 見(jiàn)表5。治療前，2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、NO和ET-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、4周后，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組NO水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組治療前后血清炎癥因子及血管內(nèi)皮因子比較

2.62組ACE發(fā)生情況比較 見(jiàn)表6。隨訪6個(gè)月，觀察組的ACE發(fā)生率及再入院率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.088、10.345，P=0.001<0.05)。

表6 2組ACE發(fā)生情況比較 (n=75)

3 討論

AMI的主要病理生理基礎(chǔ)為冠脈粥樣硬化，粥樣硬化斑塊破裂或糜爛誘發(fā)冠脈痙攣或血栓形成，導(dǎo)致心肌供氧、供血減少甚至中斷，進(jìn)而引起一系列心臟機(jī)械活動(dòng)與心電活動(dòng)[6]。早期診斷并盡早開(kāi)展再灌注治療是AMI的主要治療原則，通過(guò)溶栓、抗凝和(或)PCI等能夠重建冠脈血流灌注，挽救瀕死心肌細(xì)胞，降低病死率并改善遠(yuǎn)期預(yù)后，但仍有20.92%～29.49%的患者在1年內(nèi)可再發(fā)ACE[7-8]。心肌缺血再灌注損傷是AMI冠脈再通后發(fā)生ACE的主要原因，而心肌纖維化是AMI的重要病理學(xué)改變之一，同時(shí)也是心室重塑持續(xù)進(jìn)展及難以逆轉(zhuǎn)的主要病理生理基礎(chǔ)，在ACE尤其是心力衰竭等發(fā)生中具有重要作用[9]。因此，抑制心肌纖維化成為AMI治療的新靶點(diǎn)。

AMI屬于“胸痹”、“厥心痛”、“真心痛”等范疇，多為本虛標(biāo)實(shí)之證，心陽(yáng)虛衰為其發(fā)病之根本，六淫外邪、情志內(nèi)傷等為其發(fā)病重要因素，瘀血、痰濕、寒飲等病理產(chǎn)物為實(shí)邪，即“標(biāo)實(shí)”，其中“血瘀”貫穿疾病始末。血為氣之母而氣為血之帥，氣虛則血行乏力，血行不暢則心脈痹阻，故“氣虛”為本[10]。因此，認(rèn)為氣虛血瘀為AMI的常見(jiàn)證型和發(fā)病基礎(chǔ)，治療當(dāng)取活血化瘀、行氣止痛之法。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，為活血逐瘀、行氣止痛名方。因血脈空虛則難以濡養(yǎng)于心，心絡(luò)不榮則發(fā)為疼痛，而“因虛作瘀”，遂致病情加重，故本研究在原方基礎(chǔ)上加以人參、黃芪等益氣通陽(yáng)之品形成參芪血府逐瘀湯，并增加桃仁、牛膝配比以增強(qiáng)活血化瘀之功。方中，人參甘溫，大補(bǔ)元?dú)?，生津液；黃芪甘溫，有益氣固表、利尿強(qiáng)心之功，兩藥配伍共奏溫陽(yáng)益氣之功，氣旺則血行，遂血瘀得除，可治其本，共為君藥。桃仁可破血導(dǎo)滯、潤(rùn)燥通便；紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；川芎行氣開(kāi)郁、活血祛瘀，牛膝通經(jīng)化瘀并可引藥下行，五藥配伍可行氣止痛、活血化瘀，助君藥行氣逐瘀之功，瘀血去而新血生，故而氣血條達(dá)，共為臣藥。當(dāng)歸與生地入陰分活血?dú)?，可清熱活血、養(yǎng)血益陰，與君臣配伍祛瘀而不傷陰；桔梗與枳殼升降相因，前者載藥上行，后者理氣降氣，可寬胸行氣；柴胡有升陽(yáng)舉陷、和解表里及疏肝解郁之功，配伍桔梗、枳殼可行氣導(dǎo)滯，通則不通，共為佐藥。甘草和中益氣、補(bǔ)虛解毒，調(diào)和諸藥之性，為本方之使。全方活血與行氣相伍，祛瘀與養(yǎng)血同施，升陽(yáng)與降泄并舉，共奏益氣通陽(yáng)、活血化瘀、行氣止痛之功，與本病病因病機(jī)契合?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用；紅花能夠降低冠狀動(dòng)脈阻力，改善心腦血管微循環(huán)及血流量，從而改善心肌缺氧、缺血；當(dāng)歸可抗心律失常、抗血栓、抑制血小板聚集、抗炎及改善微循環(huán)等；桃仁具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[11-12]；人參具有擴(kuò)張外周血管、改善心排血量等作用；黃芪能夠增強(qiáng)心肌收縮功能，擴(kuò)張外周血管及冠脈[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組加用參芪血府逐瘀湯加減治療后，近期總有效率明顯高于對(duì)照組，提示參芪血府逐瘀湯的應(yīng)用可能更有利于改善冠脈循環(huán)障礙，提高治療效果，這與楊勇娟等[15]報(bào)道基本一致。CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP作為心肌損傷及梗死范圍的敏感評(píng)估指標(biāo)，其水平已被證實(shí)與AMI近期預(yù)后密切相關(guān)[16]。治療后觀察組的CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP水平均低于對(duì)照組，同時(shí)，觀察組的LVEF較對(duì)照組明顯升高，LVEDD和LVESD水平明顯降低。提示參芪血府逐瘀湯有利于保護(hù)AMI患者的心肌功能，促進(jìn)心功能的恢復(fù)，并可能抑制左心室重構(gòu)進(jìn)程，這也是改善遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。AMI后多種間質(zhì)、細(xì)胞及分子變化共同參與了心室重構(gòu)的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，其中間質(zhì)改變又可稱為纖維化，主要表現(xiàn)為大量膠原聚集以及細(xì)胞外基質(zhì)降解。心肌纖維化可導(dǎo)致心肌僵硬度增加，而心肌僵硬度是心臟舒張功能的主要決定因素，故心肌僵硬度升高可引起心室舒張功能障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)不良左室重構(gòu)，這也是AMI病情控制后ACE發(fā)作的主要原因[17]。Gal-3屬于半乳凝素家族成員，可作為炎性因子參與多臟器組織的纖維化進(jìn)程，尤其是在心肌重構(gòu)過(guò)程中具有重要作用[18]。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增生并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡，從而介導(dǎo)心肌纖維化；PⅠCP與PⅢNP是膠原組織合成的敏感標(biāo)志物，其水平升高多提示組織膠原合成，可反映AMI后心肌間質(zhì)纖維化程度；CTGF是一種敏感的心肌纖維化指標(biāo)，可誘導(dǎo)PⅠCP的表達(dá)，且在TGF-β1作用下可刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等進(jìn)一步分泌CTGF[19-20]。本研究監(jiān)測(cè)了患者治療前、后上述心肌纖維化指標(biāo)的變化情況，結(jié)果顯示，2組在治療1周后，Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP和CTGF均有不同程度的升高，這與AMI后1周左右心肌纖維化指標(biāo)達(dá)峰這一經(jīng)典概述基本一致，且PCI等再灌注治療可能造成一定程度的心肌細(xì)胞損害，引起暫時(shí)性心肌缺血或壞死，故術(shù)后短期內(nèi)心肌纖維化指標(biāo)有升高趨勢(shì)[21]。但觀察組的升高幅度較小，且在治療4周后上述指標(biāo)均明顯下降，提示參芪血府逐瘀湯更有利于抑制AMI患者的心肌纖維化進(jìn)程，從而改善其心功能。影響AMI后心肌纖維化的機(jī)制較多，目前多認(rèn)為AMI后血管內(nèi)皮功能受損及其衍生因子分泌失衡在心肌纖維化中的作用尤為重要，炎癥浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激等途徑可誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)(NO、ET-1等)的釋放失衡，進(jìn)而影響成纖維細(xì)胞的增殖以及相關(guān)膠原的表達(dá)[22]。hs-CRP、TNF-α和IL-6均是經(jīng)典促炎因子，已被證實(shí)參與冠脈動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮損傷等過(guò)程[23]。NO與ET-1是一對(duì)由內(nèi)皮細(xì)胞生成的舒血管與縮血管活性物質(zhì)，前者具有血管內(nèi)皮保護(hù)效應(yīng)，后者可誘導(dǎo)血管平滑肌收縮、痙攣以及血管阻力的升高[24]。本研究中，2組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均降低，而NO水平升高，且觀察組在改善程度方面優(yōu)于對(duì)照組。推測(cè)參芪血府逐瘀湯能通過(guò)抑制炎癥損傷、調(diào)控NO與ET-1分泌保護(hù)內(nèi)皮功能，從而抑制心肌纖維化進(jìn)程。隨訪6個(gè)月，觀察組的ACE總發(fā)生率及再住院率均低于對(duì)照組，尤其是惡性心律失常的發(fā)生明顯減少。提示參芪血府逐瘀湯的應(yīng)用更有助于穩(wěn)定AMI患者缺血再灌注早期形成的“心電風(fēng)暴”，穩(wěn)定心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，抑制缺血再灌注損傷，從而減少ACE的發(fā)生及再住院風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)AMI患者采用參芪血府逐瘀湯加減治療有利于保護(hù)心肌功能，抑制心肌纖維化進(jìn)程及左心室重構(gòu)，改善患者近期療效并降低ACE發(fā)生率和再住院風(fēng)險(xiǎn)。其抗心肌纖維化機(jī)制可能與抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等有關(guān)。