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    雙嘧達(dá)莫納米混懸劑的制備與藥物溶出研究

    2021-07-05 08:23:54
    西北藥學(xué)雜志 2021年3期
    關(guān)鍵詞:實(shí)驗質(zhì)量

    劉 磊

    (大連市第三人民醫(yī)院藥劑部,大連 116033)

    雙嘧達(dá)莫(DPM)為磷酸二酯酶可逆性抑制劑,具有擴(kuò)張冠脈及抗血栓形成作用,臨床主治中風(fēng)術(shù)后并發(fā)癥以及心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)等[1-2]。DPM為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物,解離常數(shù)pKa為6.4,屬于弱堿性藥物[3],藥物溶解性具有pH依賴性,在酸性(pH值1~4)環(huán)境中藥物溶解度較高,在pH 7.0介質(zhì)中溶解度僅為5 μg·mL-1[4],這會導(dǎo)致已經(jīng)溶解在胃液中的DPM隨著胃排空進(jìn)入小腸時會析出沉淀[5],個體間生物利用度差異性較大(18%~43%)[6],臨床療效不確切。納米混懸劑(NPs)以少量高分子聚合物和/或表面活性劑作為穩(wěn)定劑,通過機(jī)械性超微粉碎技術(shù)或控制結(jié)晶析出條件將藥物制備成粒徑小于1 000 nm且具有良好物理穩(wěn)定性的膠體分散體[7-9],NPs粒徑較小,將藥物制備成NPs后能顯著增加藥物的溶解度和生物利用度[10-11]。本研究將DPM制備成DPM-NPs,并通過模擬體內(nèi)藥物溶出實(shí)驗,為DPM的體內(nèi)藥動學(xué)研究奠定實(shí)驗基礎(chǔ)。

    1 儀器與材料

    1.1儀器 FA25型高剪切分散乳化機(jī)(上海右一儀器有限公司);PSI-20型高壓微射流均質(zhì)機(jī)(上海奧法美嘉生物科技有限公司);Zetasizer Nano ZSP型動態(tài)光散射粒度分析儀(英國馬爾文公司);RC-8DA型藥物溶出試驗儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造股份有限公司);KYKY-EM8000型掃描電子顯微鏡(北京中科科儀股份有限公司)。

    1.2試藥 雙嘧達(dá)莫原料藥(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批號S190817,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.5%);羥丙甲纖維素E5(HPMC E5,陶氏化學(xué)中國有限公司);羥丙基纖維素EXF(HPC EXF)和聚維酮K30(PVP K30),均購自亞什蘭中國投資公司;吐溫-80(P80,南京威爾藥業(yè)股份有限公司);泊洛沙姆188(F68,巴斯夫中國有限公司);甘露醇(羅蓋特連云港有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1DPM-NPs的制備 采用高壓均質(zhì)法制備DPM-NPs。制備工藝:稱取經(jīng)氣流粉碎機(jī)處理過的DPM原料藥[顆粒累積分布為90%的粒徑(D90)為10.2 μm,顆粒累積分布為50%的粒徑(D50)為4.1 μm,顆粒累積分布為10%的粒徑(D10)為1.6 μm]1.0 g加入到含有穩(wěn)定劑的純化水中,介質(zhì)體積為100 mL,攪拌分散均勻;通過高剪切分散乳化機(jī)高速剪切10 min,轉(zhuǎn)速為20 000 r·min-1,初步減小DPM粒徑,再將DPM分散液通過高壓微射流均質(zhì)機(jī)高壓均質(zhì)處理,在一定的均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)下均質(zhì),即得DPM-NPs。取DPM-NPs 2.5 mL,置于10 mL西林瓶中,加入甘露醇溶解,使甘露醇質(zhì)量濃度為50 mg·mL-1,將樣品置于冷凍干燥機(jī)中凍干處理,干燥結(jié)束后加塞密封保存,備用。

    2.2DPM-NPs處方考察

    2.2.1穩(wěn)定劑種類考察 研究表明[12],NPs處方中通常單獨(dú)加入HPC EXF、HPMC E5和PVP K30等高分子材料,或與表面活性劑F68、P80聯(lián)合使用作為穩(wěn)定劑,以增加納米混懸劑的穩(wěn)定性。本研究采用單因素實(shí)驗篩選方法,以制備的DPM-NPs粒徑大小、多聚分散系數(shù)(PDI)以及Zeta電位和穩(wěn)定性(通過肉眼觀察)作為評價指標(biāo),在相同的制備工藝條件下考察了不同種類穩(wěn)定劑對DPM-NPs性質(zhì)的影響,結(jié)果見表1。

    表1 穩(wěn)定劑的篩選結(jié)果

    NPs為熱動力學(xué)不穩(wěn)定體系,穩(wěn)定劑的加入一方面可以降低界面張力,使顆粒表面充分潤濕,另一方面穩(wěn)定劑通過空間位阻或靜電斥力作用抑制顆粒聚集[13]。由表1可知,以PVP K30與F68組合使用制備的DPM-NPs粒徑最小,PDI及Zeta電位值相對較低,放置24 h未出現(xiàn)絮狀沉淀。因此選擇PVP K30和F68作為DPM-NPs的穩(wěn)定劑作進(jìn)一步研究。

    2.2.2穩(wěn)定劑質(zhì)量濃度篩選 根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗結(jié)果,選擇PVP K30質(zhì)量濃度為5、10 mg·mL-1,F(xiàn)68質(zhì)量濃度為0.5、1.0 mg·mL-1,采用交叉實(shí)驗方法,在相同的制備工藝條件下考察穩(wěn)定劑質(zhì)量濃度對DPM-NPs性質(zhì)的影響,結(jié)果見表2。

    表2 穩(wěn)定劑質(zhì)量濃度的篩選結(jié)果

    由表2可知,PVP K30質(zhì)量濃度對DPM-NPs粒徑分布的影響較顯著,當(dāng)PVP K30質(zhì)量濃度為5 mg·mL-1時,制備的DPM-NPs粒徑較大,當(dāng)PVP K30質(zhì)量濃度增加到10 mg·mL-1時,制備的DPM-NPs粒徑較小,因此確定DPM-NPs處方中穩(wěn)定劑PVP K30的質(zhì)量濃度為10 mg·mL-1,F(xiàn)68的質(zhì)量濃度為0.5 mg·mL-1。

    2.3制備工藝優(yōu)化

    2.3.1實(shí)驗設(shè)計 前期預(yù)實(shí)驗研究表明,高壓均質(zhì)法工藝參數(shù)對DPM-NPs的粒徑有較大影響,因此本研究通過實(shí)驗設(shè)計優(yōu)化高壓均質(zhì)工藝參數(shù)。以均質(zhì)壓力(X1)和均質(zhì)次數(shù)(X2)作為變量因素,以制備的DPM-NPs粒徑分布(Y)作為評價指標(biāo),采用“中心復(fù)合實(shí)驗設(shè)計”優(yōu)化得到制備DPM-NPs的最佳工藝參數(shù)。因素與水平見表3,實(shí)驗設(shè)計與結(jié)果見表4。

    表3 中心復(fù)合實(shí)驗設(shè)計因素與水平

    2.3.2模型建立與統(tǒng)計分析 采用“中心復(fù)合實(shí)驗設(shè)計”實(shí)驗軟件對表4中的實(shí)驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,以評估均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)對DPM-NPs粒徑分布的影響程度,結(jié)果見表5。由表5可知,模型P值為0.000 6,小于0.05,說明模型顯著,可用該模型進(jìn)行分析和預(yù)測;失擬項P值為0.250 2,大于0.05,說明實(shí)測值和預(yù)測值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,模型預(yù)測準(zhǔn)確度較高。建立的二元多次擬合方程模型為:Y=510.57-149.13X1-78.58X2+47.78X1X2+120.38X12+8.63X22(R2=0.973 4),其中X1、X2、X1X2和X12的P值均小于0.05,對粒徑具有顯著影響。通過繪制效應(yīng)面圖可直觀分析均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)及其相互作用對DPM-NPs粒徑分布的影響,見圖1。

    表4 實(shí)驗設(shè)計與結(jié)果

    表5 方差分析結(jié)果

    圖1 均質(zhì)壓力(X1)和均質(zhì)次數(shù)(X2)對DPM-NPs粒徑分布(Y)的效應(yīng)面圖

    由圖1可知,當(dāng)均質(zhì)壓力恒定時,隨著均質(zhì)次數(shù)的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢;當(dāng)均質(zhì)次數(shù)恒定時,隨著均質(zhì)壓力的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢。

    本研究要求制備的DPM-NPs粒徑分布趨于最小化,經(jīng)軟件優(yōu)化得到的最佳制備工藝參數(shù)為:均質(zhì)壓力為18 000 psi,均質(zhì)8次,預(yù)測得到DPM-NPs的粒徑大小為449.5 nm。根據(jù)最佳均質(zhì)工藝參數(shù)制備DPM-NPs,測得粒徑分布為(438.6±24.7)nm,誤差均在5%以內(nèi),實(shí)驗測定值與預(yù)測值接近,說明使用“中心復(fù)合實(shí)驗設(shè)計”優(yōu)化DPM-NPs制備工藝準(zhǔn)確度較高。

    2.4DPM-NPs凍干前后表征

    2.4.1粒徑分布及Zeta電位測定 采用Zetasizer Nano ZSP動態(tài)光散射粒度分析儀測定凍干前DPM-NPs溶液以及該批樣品凍干復(fù)溶后的粒徑分布、PDI及Zeta電位,比較凍干前后DPM-NPs的粒徑分布、PDI及Zeta電位是否發(fā)生變化,結(jié)果見表6。

    表6 DPM-NPs凍干前后的理化性質(zhì)

    由表6可知,DPM-NPs在凍干前后的粒徑分布、PDI及Zeta電位均未發(fā)生顯著變化,說明冷凍干燥能夠保持DPM-NPs原有的理化性質(zhì),有效避免其聚集,穩(wěn)定性良好。

    2.4.2微觀形貌 取凍干前及復(fù)溶后的DPM-NPs溶液適量,滴加到錫箔紙上,揮干水分,黏附到雙面帶有碳膠帶的電膠布上,噴金,在掃描電鏡下觀察其微觀形貌,見圖2。由圖2可知,凍干前后DPM-NPs均呈不規(guī)則狀態(tài)分布,冷凍干燥未改變DPM-NPs的微觀結(jié)構(gòu)。

    圖2 DPM-NPs凍干前(A)及復(fù)溶后(B)的掃描電鏡圖

    2.5模擬體內(nèi)藥物溶出研究 已有研究表明,采用胃腸道特定部位的模擬液進(jìn)行生物相關(guān)的溶出度實(shí)驗是預(yù)測難溶藥物吸收的一種有效方法[14-15],因此本研究比較DPM-NPs和DPM片在模擬人工胃液(SGF)和模擬人工腸液(SIF)中的藥物溶出度情況。介質(zhì)溶液體積為500 mL,攪拌槳轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,分別取DPM-NPs和DPM片加入到溶出杯中,分別在5、10、20、30、45、60 min取樣5 mL(同時補(bǔ)加等溫釋放介質(zhì)5 mL),離心10 min,取上清液,經(jīng)HPLC法[16]測定DPM的含量,并計算溶出度,繪制DPM-NPs與DPM片在SGF和SIF中的溶出曲線。見圖3。

    圖3 DPM-NPs和DPM片在SGF和SIF中的溶出曲線

    由圖3可知,DPM-NPs和DPM片在SGF中60 min內(nèi)溶出度均達(dá)到了90%以上,這是由于DPM在SGF(pH值為1.5)介質(zhì)中具有較高的溶解性,而在SIF(pH值為6.8)介質(zhì)中,DPM-NPs和DPM片的溶出度呈降低趨勢,這是由于DPM在中性環(huán)境中溶解性較差,不利于藥物溶解[17];同時也觀察到DPM-NPs在SGF和SIF介質(zhì)中的藥物溶出速度均明顯高于DPM片,這是由于DPM-NPs粒徑較小,比表面積較大,加快了藥物溶出。通過模擬體內(nèi)藥物溶出實(shí)驗可初步判斷DPM-NPs能夠提高藥物在胃腸道溶液中的溶出速度,有望減小藥物口服吸收變異性,提高生物利用度。

    3 討論

    高壓均質(zhì)技術(shù)是在高壓作用下將原料藥以極大的速度流經(jīng)微管通道,并進(jìn)入微米級固定均質(zhì)腔,在此過程中大粒徑的原料藥受到高剪切力、高碰撞力和空穴效應(yīng)等綜合作用使其粒徑減小,可以通過精確調(diào)節(jié)均質(zhì)壓力以獲得穩(wěn)定的剪切力[18],確保制備的NPs粒徑大小分布均勻,因此本研究采用高壓均質(zhì)技術(shù)制備DPM-NPs。

    NPs的處方中需要加入穩(wěn)定劑來降低固-液界面表面張力,避免聚集、團(tuán)聚和沉降等現(xiàn)象[19],常用的穩(wěn)定劑包括高分子化合物和表面活性劑,表面活性劑通過降低藥物與介質(zhì)之間的表面張力,在原料藥粒徑減小時介質(zhì)能夠充分潤濕其表面,極大降低了微粒之間的吸附性,而高分子化合物很快分散并吸附在藥物微粒表面,形成一層類似于膜的結(jié)構(gòu),可以提供空間位阻作用,兩者共同作用可有效避免粒子間的相互聚集作用。本研究通過對DPM-NPs穩(wěn)定劑種類的篩選,最終確定PVP K30和F68作為穩(wěn)定劑能夠有效防止NPs聚集沉淀,能使其長時間保存。

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