再次使用替羅非班導(dǎo)致重度血小板減少癥6 例分析

郭世杰，齊向前，周彥民

目前我國心血管疾病患病人數(shù)超過2.9 億，其中冠心病導(dǎo)致的死亡率繼2012 年以來處于持續(xù)上升趨勢[1]。替羅非班與肝素聯(lián)用，適用于急性冠狀動脈綜合征患者預(yù)防心臟缺血事件，同時也用于行冠狀動脈血管成形術(shù)患者預(yù)防與治療因冠狀動脈突然閉塞導(dǎo)致的心肌缺血并發(fā)癥[2]，對于接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的血栓負荷較重的ST 段抬高型心肌梗死患者，在血栓抽吸后經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可較靜脈內(nèi)給藥取得更高的組織灌注水平[3]。隨著替羅非班臨床應(yīng)用逐漸增多，其誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥相關(guān)不良反應(yīng)的報道也隨之增多，但多為報道首次使用后出現(xiàn)血小板減少癥。再次使用替羅非班后引起嚴(yán)重血小板減少癥報道尚少見[4-5]，我院曾發(fā)生6 例再次使用替羅非班導(dǎo)致重度血小板減少癥病例，現(xiàn)對其共性及個性特征進行分析。

1 資料與方法

研究對象選擇：選擇2008 年9 月至2016 年11月在我院心臟內(nèi)科住院期間無血小板減少癥病史再次使用替羅非班[商品名：欣維寧，遠大醫(yī)藥（中國）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支100 ml，其中含鹽酸替羅非班5 mg、氯化鈉0.9 g]導(dǎo)致重度血小板減少癥6 例患者。

研究方法：收集6 例患者的基本臨床資料、介入治療情況、替羅非班每次使用起止時間、用藥劑量、用藥總量、兩次用藥間隔時間、血小板計數(shù)變化、出現(xiàn)血小板計數(shù)減少時間、血小板計數(shù)恢復(fù)時間、合并用藥、糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白用法用量、出血及血栓形成事件。

藥物性血小板減少癥定義：藥物應(yīng)用后24 h內(nèi)，血小板計數(shù)＜100×109/L 為輕度血小板減少癥，＜50×l09/L 為重度血小板減少癥，＜20×109/L 為極重度血小板減少癥[6]。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SSPS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，非正態(tài)分布資料組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6 例患者基本臨床資料

6 例患者中男性4 例，年齡53～80 歲，中位年齡67.50 歲；身高160～173 cm，中位身高166.5 cm；體重52～80 kg，中位體重74.5 kg。僅1 例患者既往有磺胺類藥物過敏史。6 例患者均為急性心肌梗死患者，其中合并高血壓者4 例，合并糖尿病者2 例，有吸煙史者4 例，飲酒史者3 例，發(fā)生血小板減少癥前行PCI 者4 例；血肌酐除1 例輕微升高外，其余均在正常范圍內(nèi)，6 例患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均在正常范圍內(nèi)。

2.2 發(fā)生血小板減少癥前患者應(yīng)用抗凝及抗血小板聚集藥物情況

（1）口服藥物：6 例患者中，1 例患者因入院前長期口服維持量阿司匹林及氯吡格雷而未給予負荷劑量口服，5 例患者入院后均即刻給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg 負荷量口服，隨后阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 每日1 次，維持量長期口服至血小板計數(shù)減少癥發(fā)生前，其中最短持續(xù)使用時間為7 d。（2）介入治療：6 例患者除行介入檢查或治療前暫時停用1 次低分子肝素皮下注射外，從入院到發(fā)生血小板減少癥前均每日2 次皮下注射標(biāo)準(zhǔn)劑量低分子肝素抗凝治療，其中最短持續(xù)使用時間為7 d。

2.3 替羅非班前后兩次用法、用量及最低血小板計數(shù)(表1)

表1 6 例患者兩次使用替羅非班用法、用量及最低血小板計數(shù)

6 例患者發(fā)生血小板計數(shù)減少前替羅非班用量均為標(biāo)準(zhǔn)用量的1/3～2/3，替羅非班兩次使用間隔在5～14 d 內(nèi)。首次使用替羅非班后最低血小板計數(shù)均在正常范圍內(nèi)，同首次使用替羅非班比，再次使用替羅非班后最低血小板計數(shù)明顯減低（非參數(shù)Wilcoxon 秩檢驗Z=-3.059，P=0.002）。

2.4 血小板計數(shù)變化

6 例患者血小板減少癥均發(fā)生于再次使用替羅非班后24 h 內(nèi)（最短時間為1 h 內(nèi)），停用替羅非班3～7 d 后血小板計數(shù)均逐漸恢復(fù)至正常范圍（圖1）。其中1 例（病例5）在發(fā)生血小板減少癥后間隔1 年再次使用相同劑量替羅非班時未再發(fā)生血小板減少癥。

圖1 6 例患者使用替羅非班前后血小板計數(shù)變化趨勢

2.5 6 例患者發(fā)生血小板減少癥后的治療及不良事件情況

6 例患者發(fā)生血小板減少癥后，均及時停用替羅非班及低分子肝素；2 例患者同時停用阿司匹林及氯吡格雷，其中1 例患者給予磺達肝奎鈉抗凝治療后行冠狀動脈旁路移植手術(shù)治療，另1 例患者停用4 d 后繼續(xù)使用；4 例患者使用地塞米松，其中2例患者聯(lián)合使用免疫球蛋白。6 例患者均未采用輸注血小板治療。除1 例（病例6）患者在停藥前發(fā)生牙齦出血外，其余患者均未發(fā)現(xiàn)出血事件；6 例患者均無急性血栓形成事件發(fā)生；僅2 例（病例5 及病例6）患者在發(fā)生血小板減少癥后即刻表現(xiàn)出寒戰(zhàn)，監(jiān)測體溫均未升高，停用替羅非班、靜脈注射地塞米松后，寒戰(zhàn)癥狀迅速緩解，其余4 例患者均無特殊不適癥狀。

3 討論

鹽酸替羅非班是一種非肽類、可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，臨床應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征及PCI 后患者預(yù)防心肌缺血事件。其標(biāo)準(zhǔn)用量為：急性冠狀動脈綜合征患者起始30 min 內(nèi)0.4 μg/（kg·min），繼以0.1 μg/（kg·min）維持；PCI后患者起始3 min 內(nèi)10 μg/kg 靜脈注射，繼以0.15 μg/（kg·min）維持。

血小板減少癥是替羅非班主要不良反應(yīng)之一。隨著替羅非班臨床應(yīng)用逐漸增多，其誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥的報道也逐漸增多，但多為報道首次使用后出現(xiàn)血小板減少癥。首次使用替羅非班時無血小板減少癥發(fā)生，間隔一段時間后再次接觸替羅非班時快速發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥，這種情況的發(fā)生概率尚無文獻明確提及，目前僅見于一些個案報道。侯舒心等[4]報道1 例無血小板減少癥病史患者再次使用替羅非班后產(chǎn)生極重度血小板減少癥病例?；颊呷朐汉蠹纯探o予替羅非班靜脈泵入，在起始30 min 以0.4 μg/（kg·min）泵入，繼以0.1 μg/（kg·min）維持用藥3 d，未發(fā)生血小板減少癥；停藥5 d 后，于PCI 前再次使用相同劑量替羅非班19 h 后出現(xiàn)極重度血小板減少癥，伴鼻出血，暫緩PCI，即刻停用阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班后4 d 血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；血小板計數(shù)減少恢復(fù)正常后3 d 行PCI，術(shù)后使用相同劑量替羅非班3 h 時再次發(fā)生極重度血小板減少癥及鼻出血，停用阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班，并給于地塞米松靜脈注射后血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)正常。Agnelli 等[5]也曾報道1 例無血小板減少癥病史患者1 個月后再次使用相同劑量替羅非班后產(chǎn)生極重度血小板減少癥病例。上述2 例報道同本文的6 例有相似之處。

肝素（普通肝素/低分子肝素）、阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班為臨床常用抗栓治療藥物，上述藥物在強化抗栓治療同時均可引起血小板減少癥。本文6 例患者血小板減少癥發(fā)生前均持續(xù)使用阿司匹林及氯吡格雷至少7 d，血小板減少癥發(fā)生后有4例患者繼續(xù)使用阿司匹林及氯吡格雷，1 例患者停用4 d 后再次使用，血小板計數(shù)減少未進一步加重，反而逐漸恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，故可排除使用阿司匹林及氯吡格雷導(dǎo)致患者出現(xiàn)重度血小板減少癥。肝素相關(guān)性持續(xù)性血小板減少癥多發(fā)生在肝素治療后5～8 d，除血小板減少以外，同時可以伴隨有血栓形成和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），出血癥狀少見，主要表現(xiàn)為血栓形成[7]，本文6 例患者均無上述表現(xiàn)，故考慮可排除肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥。本文6例患者均為急性心肌梗死，需強化抗栓治療，替羅非班聯(lián)合肝素、阿司匹林及氯吡格雷強化抗栓治療后出現(xiàn)重度血小板減少癥，提示對急性心肌梗死患者，替羅非班同多種抗栓藥物聯(lián)用時更易發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥。

本文6 例患者既往均無血小板減少癥病史，血小板減少癥發(fā)生在再次靜脈使用替羅非班后24 h 內(nèi)（最短時間為1 h 內(nèi)），并且替羅非班用量僅為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/3～2/3，兩次使用間隔在5～14 d 內(nèi)，提示首次使用替羅非班未發(fā)生血小板減少癥，間隔5～14 d 再次使用時，仍應(yīng)常規(guī)檢測血小板，以便及時發(fā)現(xiàn)重度血小板減少癥。Eryonucu 等[8]報道1 例患者首次使用替羅非班后12 h發(fā)生極重度血小板減少癥，間隔5 個月后使用半量替羅非班再次發(fā)生極重度血小板減少癥；本文中例5 患者在間隔1 年后再次使用替羅非班時未再發(fā)生血小板減少事件，提示長時間（1 年）停藥后再次使用替羅非班可能不再發(fā)生血小板減少事件。

本文6 例患者中，僅有2 例發(fā)生寒戰(zhàn)，其中1例合并牙齦出血，其余4 例均無特殊不適癥狀，提示再次使用替羅非班時，即使小劑量使用，患者無特殊不適也應(yīng)監(jiān)測血小板變化。2 例發(fā)生寒戰(zhàn)患者停用替羅非班、靜脈注射地塞米松后，寒戰(zhàn)癥狀迅速緩解，考慮可能為患者再次接觸替羅非班后迅速發(fā)生變態(tài)反應(yīng)引起。

血小板減少癥發(fā)生后，6 例患者中有4 例使用地塞米松，其中2 例聯(lián)合使用免疫球蛋白，另外2例僅停藥觀察，全部6 例患者均未采用輸注血小板治療，結(jié)果停用替羅非班5～7 d 后血小板計數(shù)均逐漸恢復(fù)至正常范圍，提示替羅非班誘導(dǎo)發(fā)生血小板減少癥時，采用免疫抑制及輸注血小板治療可能并非必要措施。上述結(jié)論有待前瞻性、隨機、對照試驗研究進一步證實。

本組6 例患者出現(xiàn)血小板計數(shù)減少后均及時停用替羅非班及低分子肝素，其中2 例同時停用阿司匹林及氯吡格雷。4 例未停用病例中僅1 例在停藥前發(fā)生輕微出血，無后續(xù)出血及急性血栓形成不良事件，提示替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生重度血小板減少癥后及時停用替羅非班及低分子肝素可避免發(fā)生嚴(yán)重出血；繼續(xù)服用阿司匹林及氯吡格雷可能并不增加出血發(fā)生率，上述推斷仍需進一步觀察研究證實。

目前認(rèn)為替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生機制可能有2 種：一種機制可能為在敏感患者體內(nèi)發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，并最終導(dǎo)致血小板被免疫系統(tǒng)破壞、清除；另一種機制可能為替羅非班誘導(dǎo)血小板表面的糖蛋白受體構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，此抗原決定簇被肝臟識別、攝取，導(dǎo)致血小板從血液中清除[9]。上述機制目前尚不能解釋為何血小板減少癥只發(fā)生在短暫間隔后（1 個月內(nèi)）再次使用替羅非班時，也不能解釋長時間間隔后（1 年后，文中病例5）再次接觸替羅非班時反而不再發(fā)生血小板減少癥。關(guān)于僅在再次使用替羅非班時才發(fā)生血小板減少癥的機制目前無相關(guān)文獻提及，筆者推測可能與致敏效應(yīng)T 細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)，確切機制有待進一步研究確定。

總結(jié)經(jīng)驗如下：（1）首次使用替羅非班未發(fā)生血小板減少癥的患者，再次使用時，即使小劑量應(yīng)用，仍有可能發(fā)生血小板減少癥，應(yīng)于再次用藥后常規(guī)檢測血小板計數(shù)；（2）既往存在替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生血小板減少癥病史，長時間（1 年）停用后再次使用可能不再出現(xiàn)相同事件；（3）替羅非班誘導(dǎo)產(chǎn)生重度血小板減少癥時，停藥后血小板計數(shù)即可能逐漸恢復(fù)正常，期間給予免疫抑制及輸注血小板治療可能并非必要措施；（4）替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生在PCI 術(shù)后時，如果無嚴(yán)重出血，繼續(xù)使用維持量阿司匹林及氯吡咯雷可能是安全的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突