痛風(fēng)的中西醫(yī)研究進(jìn)展＊

陳紹華，趙 嘯，徐 浩，王擁軍，梁倩倩＊＊

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2.上海市長(zhǎng)寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院 上海 200051)

痛風(fēng)是由于代謝和遺傳因素，導(dǎo)致體內(nèi)嘌呤代謝異常，血清尿酸(Serum Uric Acid，SUA)濃度增高，尿酸單鈉(Monosodium Urate，MSU)晶體慢性沉積在關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨、骨質(zhì)等組織中引發(fā)炎性反應(yīng)及病損的臨床綜合征[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Gouty Arthritis，GA)是痛風(fēng)的第一臨床表現(xiàn)，是常見的可治療的晶體性炎癥關(guān)節(jié)病，多見于第一跖趾關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于其他較大關(guān)節(jié)[2]；通常表現(xiàn)為急性和發(fā)作性，也可以逐步進(jìn)展為慢性[3,4]，男性多發(fā)。

早在漢朝，張仲景《金匱要略》就有記述：“寸口脈沉而弱……歷節(jié)黃汗出，故曰歷節(jié)”；唐·王燾《外臺(tái)秘要》論曰：“其疾晝靜而夜發(fā)，發(fā)即徹髓，酸疼乍歇，其病如白虎之嚙，故名曰白虎之病也”；這些記述與現(xiàn)代GA劇烈疼痛的臨床表現(xiàn)極為相似。最早提出“痛風(fēng)”這一病名的是元·朱丹溪，他在《格致余論·痛風(fēng)論》中描述：“痛風(fēng)者，大率因血受熱……濁凝澀，所以作痛”；清·喻嘉言在《醫(yī)門法律》中指出本病為“痛風(fēng)，一名白虎歷節(jié)風(fēng)，實(shí)則痛痹也”；清·林佩琴在《類癥治裁》中曰：“痛風(fēng)，痛痹一癥也”；清·吳謙《醫(yī)宗金鑒》在論述痛風(fēng)時(shí)曰：“近世曰痛風(fēng)，曰流火，曰歷節(jié)風(fēng)，皆行痹之俗名也”；但“痛風(fēng)”之古今含義不盡相同，古人多以癥狀或病機(jī)等來命名，而現(xiàn)代所言痛風(fēng)乃尿酸代謝異常所致。朱良春將痛風(fēng)中醫(yī)病名首稱為“濁瘀痹”[5]；路志正提出了“痛風(fēng)痹”的概念[6]；可見，痛風(fēng)當(dāng)屬中醫(yī)“痹證”范疇，又稱“歷節(jié)”或“白虎歷節(jié)”。

1 流行病學(xué)

痛風(fēng)的全球患病率0.1%-10%[7]；在發(fā)達(dá)國(guó)家痛風(fēng)的患病率男性為3%-6%、女性為1%-2%[7]；中國(guó)臺(tái)灣的居民和生活在新西蘭的毛利人患病率是其他種族的兩倍多[7,8]。我國(guó)全國(guó)范圍痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查還未有報(bào)道，但根據(jù)不同時(shí)間和地區(qū)文獻(xiàn)報(bào)告的患病情況推測(cè)，我國(guó)痛風(fēng)的患病率男性約1.2%-2.6%、女性約為0.01%-0.72%，較前明顯上升[9-13]，某些沿海地區(qū)已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平[14]。

2 危險(xiǎn)因素

痛風(fēng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素是高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)[15,16]，而增齡、性別和種族的是HUA發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[7]。痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素包括代謝性和遺傳性。

2.1 代謝性危險(xiǎn)因素

酒精、紅肉、海鮮和含糖飲料是痛風(fēng)的飲食風(fēng)險(xiǎn)因素[17-20]。攝入的酒精和果糖(含糖飲料內(nèi)的糖成分)通過肝臟代謝迅速增加SUA濃度[21]，同時(shí)生成的尿酸和酒精代謝產(chǎn)生的乳酸通過抑制腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)的轉(zhuǎn)運(yùn)刺激作用抑制腎尿酸鹽排泄[22]。除了不良的飲食習(xí)慣，如代謝綜合征、2型糖尿病和慢性腎病等其它疾病以及某些藥物(包括利尿劑)也會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生[23,24]。

2.2 遺傳性危險(xiǎn)因素

葡萄糖異化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(SLC2A9)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G2(ABCG2)編碼尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的2個(gè)位點(diǎn)最相關(guān)，3-4%的SUA代謝異常歸因于此，這兩個(gè)位點(diǎn)存在性別差異(女性SLC2A9明顯，男性ABCG2明顯)；此外還存在多種影響SUA濃度的遺傳變異。男性患痛風(fēng)的幾率是女性的近3倍，其中黑人男性最易感[25,26]。男性40-49歲痛風(fēng)患病率最高，而女性痛風(fēng)的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，特別是絕經(jīng)后[27,28]。

3 病理生理及中醫(yī)病機(jī)

3.1 病理生理

人類缺乏將尿酸轉(zhuǎn)化為高可溶性尿囊素的尿酸酶，因此人類血清中尿酸鹽的濃度接近溶解度的極限，使人類成為少有的能自發(fā)發(fā)展為痛風(fēng)的物種之一[29]。SUA的產(chǎn)生與排泄之間存在微妙的平衡。病理性高尿酸血定義為SUA濃度高于7 mg·dL-1(420μmol·L-1)，源于在生理pH值、溫度下，體外實(shí)驗(yàn)見MSU開始沉積形成結(jié)晶[30]。HUA可能是由于肝臟代謝和細(xì)胞更新產(chǎn)生過多，或腎臟或腎外排泄不足，或兩者兼有；而排泄不足是HUA的主要原因[31,32]，腎臟排泄約占尿酸排泄的三分之二，其余的是腸道排泄[33]。分泌和再吸收過程沿著近端腎小管的長(zhǎng)度共存，最初過濾的尿酸大約10%被最終排出[33]，這一過程是由一系列表達(dá)的分泌和吸收分子控制的，其中一些是降低尿酸藥物的靶點(diǎn)[33]。在腸道中，分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2非常重要，其功能的降低可導(dǎo)致腎外的排泄不足，并致使尿液中尿酸的補(bǔ)償性增加[32]。

除了HUA，局部因素如溫度、pH、機(jī)械應(yīng)力、軟骨組成以及其他滑膜和血清因素也可能在MSU晶體形成中發(fā)揮作用，并且影響晶體的形狀和大小[34]。MSU晶體沉積在關(guān)節(jié)和軟組織等組織中，引起炎癥反應(yīng)；MSU晶體對(duì)成骨細(xì)胞活性和分化有明顯的抑制作用，在痛風(fēng)結(jié)節(jié)和骨的接觸面改變骨代謝的生理過程，促使破骨細(xì)胞的過度形成，同時(shí)抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化的，從而發(fā)生痛風(fēng)的骨性侵蝕[35]。

痛風(fēng)可以分為4個(gè)病理生理階段：①HUA，但沒有MSU結(jié)晶沉積或痛風(fēng)的證據(jù)；②MSU結(jié)晶沉積，但沒有痛風(fēng)癥狀；③MSU結(jié)晶沉積伴有急性GA；④以痛風(fēng)結(jié)節(jié)、慢性GA和放射學(xué)侵蝕為特征的晚期痛風(fēng)[36]。

急性GA最常見[37]，典型的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)和/或關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)劇烈的疼痛、紅腫和炎癥(耀斑)，并迅速升級(jí)(12-24 h)，最常發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)，足背、踝、足跟、膝、腕、手指和肘關(guān)節(jié)等部位不常見，也可發(fā)生于多個(gè)關(guān)節(jié)。急性GA起初發(fā)作頻率低，隨著時(shí)間的推移反復(fù)發(fā)作之間的間隔會(huì)縮短。其機(jī)制為沉積的MSU晶體與駐留的巨噬細(xì)胞相互作用形成并激活的NLRP3炎性小體時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)該反應(yīng)[38](圖1)。被活化的炎癥小體募集的胱天蛋白酶1將促白介素1β加工成成熟的白介素1β(IL-1β)[38]；除MSU晶體外，還需要另一個(gè)信號(hào)來產(chǎn)生IL-1β(例如長(zhǎng)鏈游離脂肪酸)[39]。通過中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化來放大炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致釋放一系列炎癥前細(xì)胞因子、趨化因子和其他因素，例如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶[40]。除了誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子和脂質(zhì)介體外，急性GA的消退階段還由聚集的嗜中性粒細(xì)胞胞外誘集結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)[41]。

圖1 急性GA進(jìn)展模式圖

在沒有降尿酸等痛風(fēng)有效管理的情況下，晚期痛風(fēng)通常發(fā)生在初次急性GA發(fā)作后的10年以上。反復(fù)發(fā)作的急性GA逐漸進(jìn)展為慢性GA，并且伴隨著進(jìn)行性組織破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和僵硬[42]。痛風(fēng)結(jié)節(jié)是晚期痛風(fēng)的病理特征，它是一種包含固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的對(duì)MSU晶體反應(yīng)的慢性炎性肉芽腫組織[43]。

3.2 中醫(yī)病因病機(jī)

《素問》曰：“痹……其熱者，陽(yáng)氣多，陰氣少，病氣勝，陽(yáng)遭陰故為痹熱”，“熱勝則腫”；朱丹溪認(rèn)為：“痛風(fēng)者……大率有痰，風(fēng)熱，風(fēng)濕，血虛”，“大率痛風(fēng)，因血受熱”；林佩琴指出：“痛風(fēng)……初因風(fēng)寒濕郁痹陰分，久則化熱致痛，至夜更劇”；清·張璐論“痛風(fēng)”發(fā)病“多是風(fēng)濕痰飲流注……壯年人性燥嗜膏粱厚味”等；李振華國(guó)醫(yī)大師認(rèn)為痛風(fēng)是因脾胃運(yùn)化失常，濕熱痰濁內(nèi)聚，流注關(guān)節(jié)，痹阻經(jīng)脈而形成[44]；朱良春則認(rèn)為痛風(fēng)是濁毒不得泄利，瘀滯血中所致，而濁毒主生于內(nèi)，脾腎二臟功能失司，清濁代謝紊亂，釀生濁毒，滯留血中終則瘀結(jié)為患[45]。痛風(fēng)中醫(yī)病因病機(jī)可歸納為先天稟賦不足，或后天調(diào)攝不慎，飲食不節(jié)，恣飲瓊漿或嗜肥甘無(wú)度，傷于情志飲食，致使脾胃功能失調(diào)，損傷腎精，加之風(fēng)寒濕三氣雜至外感而為病，以濕熱蘊(yùn)結(jié)為主，濁毒內(nèi)蘊(yùn)、風(fēng)濕郁熱、毒熱內(nèi)盛、風(fēng)寒濕阻、風(fēng)濕郁熱、痰瘀阻絡(luò)和濕瘀內(nèi)阻等與外邪相合，內(nèi)外相引，可致熱毒攻注經(jīng)絡(luò)骨節(jié)，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)的紅腫、灼熱、劇痛，也可流注于皮膚、腎臟而成痰核、包塊。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辯證

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在臨床工作中，我們常常發(fā)現(xiàn)有些病人可能并不表現(xiàn)為典型的痛風(fēng)特征如突然出現(xiàn)的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和壓痛，或有除跖趾關(guān)節(jié)以外的關(guān)節(jié)同時(shí)受累；此外，SUA濃度也被誤用為是急性GA的診斷指標(biāo)，但實(shí)際上大約三分之一的患者在急性GA發(fā)作時(shí)SUA濃度是正常的，而更多的患者可能有HUA，但并沒有表現(xiàn)出痛風(fēng)癥狀[46]。2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European Anti-Rheumatism Alliance，EULAR)出臺(tái)了新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，這是一個(gè)比較全面的評(píng)分診斷系統(tǒng)，可以在互聯(lián)網(wǎng)上獲得評(píng)分，網(wǎng)址(http://goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz)；評(píng)分8分或更高(最高23分)或者發(fā)病關(guān)節(jié)或滑囊的滑液中或痛風(fēng)結(jié)節(jié)中存在MSU晶體的患者即可確診[47-48]。該痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)不僅從癥狀特點(diǎn)、癥狀持續(xù)時(shí)間、有無(wú)痛風(fēng)結(jié)節(jié)、SUA濃度方面按等級(jí)分別進(jìn)行評(píng)分，還納入了最新的影象學(xué)檢查即超聲或雙能計(jì)算機(jī)斷層掃描的檢查信息[49]，更加科學(xué)、系統(tǒng)與全面，具有更高的敏感度和特異度[50]。

4.2 中醫(yī)辯證

現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為痛風(fēng)急性期多為實(shí)證，主要以痰、瘀、濕熱病證為主；緩解期和慢性期多為虛證，主要以脾腎不足、濕困以及氣血虧虛病證為主。就痛風(fēng)病變進(jìn)展而言，除痰、濕致瘀外，脾腎不足、氣血虧虛也是出現(xiàn)瘀證的重要原因之一。倪青等[51]將本病分四型：濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，瘀熱阻滯證，痰濁阻滯證，肝腎陰虛證。黨萬(wàn)太等[52]對(duì)257例男性痛風(fēng)住院患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)急性期以痰瘀互結(jié)證、濕熱瘀阻證兩個(gè)證型為主；非急性期多見氣血虧虛證、脾虛濕困證。

5 治療

終止急性發(fā)作，預(yù)防反復(fù)發(fā)作和并發(fā)癥的出現(xiàn)是痛風(fēng)治療的目標(biāo)。通過對(duì)痛風(fēng)患者的宣教以及藥物治療可以實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)[3-4]。在理化因素、鈉離子和蛋白濃度等多重因素影響下，尿酸鹽的溶解度可能小于6.0 mg·dL-1或更低的濃度[53]，因此，長(zhǎng)期控制血清尿酸鹽濃度至亞飽和水平(6 mg·dL-1)以下[54]，有助于控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)MSU的形成和沉積[55]，預(yù)防復(fù)發(fā)。

5.1 基礎(chǔ)治療

通過生活方式的調(diào)整可以降低GA的復(fù)發(fā)頻率[54]：①限制飲酒；特別是啤酒，也包括烈酒；②減少富含嘌呤的食物的攝入；包括牛羊豬肉和海鮮；③避免突然受涼或劇烈運(yùn)動(dòng)；④減少果糖飲料的攝入；⑤定量飲水(每日2000 mL以上)等。鼓勵(lì)食用有可能降低尿酸的蔬菜類和奶制品，特別是低脂或脫脂的奶制品[4]。過快減肥可能反而會(huì)導(dǎo)致SUA濃度升高。當(dāng)然這些措施不能完全代替藥物控制SUA來達(dá)到痛風(fēng)的有效管理。此外，還應(yīng)該了解患者是否使用了已知可增加SUA濃度的藥物；如果對(duì)有痛風(fēng)病史的患者使用已知的增加SUA的藥物，還應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊。

5.2 治療

5.2.1 急性發(fā)作期

應(yīng)盡快(通常24 h內(nèi))開始消炎止痛治療[54]，終止急性發(fā)作。推薦的治療方案包括應(yīng)用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素。對(duì)于癥狀嚴(yán)重和涉及多關(guān)節(jié)發(fā)作，且單個(gè)藥物治療效果不佳的，可以選擇上述藥物的聯(lián)合應(yīng)用[3]。西藥的選擇應(yīng)基于藥物相互作用、患者的合并癥、禁忌癥以及患者個(gè)體差異等；非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素不建議聯(lián)合應(yīng)用，避免出現(xiàn)協(xié)同毒性(如胃腸道出血)。

西藥治療：①NSAIDs：建議首選NSAIDs終止急性發(fā)作[54]。治療時(shí)，應(yīng)連續(xù)服用直至癥狀消失，通常需要1周左右時(shí)間[3]。選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑(如塞來昔布[3]和依托考昔)可減少胃腸道損傷等副作用，且療效優(yōu)于吲哚美辛，比吲哚美辛和雙氯芬酸鈉不良反應(yīng)率低[56]；COX-2抑制劑心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[57]，雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等胃腸道不良反應(yīng)率相對(duì)較高。②秋水仙堿：對(duì)NSAIDs有禁忌的患者，建議單用秋水仙堿[54]。秋水仙堿低劑量(1.8 mg·天-1)與高劑量(4.8 mg·天-1)的療效相當(dāng)，還可以使胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低[58]。③糖皮質(zhì)激素：短期單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素的療效和安全性與NSAIDs相當(dāng)，建議用于對(duì)NSAIDs和秋水仙堿不耐受的患者[54]。研究顯示口服潑尼松龍(30 mg·天-1)與吲哚美辛的止痛效果相似，且不良反應(yīng)率低[59]。④非常規(guī)療法：對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的癥狀嚴(yán)重的患者，可以考慮使用IL-1抑制劑進(jìn)行治療[3]。白介素1(IL-1)在關(guān)節(jié)間隙的滑膜中被釋放，作為MSU晶體觸發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)，這推動(dòng)了IL-1抑制劑的研究和使用[60-61]?，F(xiàn)有的IL-1抑制劑有阿那白滯素和康納單抗，目前缺乏隨機(jī)研究數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性和安全性。

中藥：中藥復(fù)方治療急性GA，進(jìn)行文獻(xiàn)研究總結(jié)所選用的藥物，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，使用頻率高的主要為清熱利濕化瘀有抗炎作用的藥物，比如蒼術(shù)、薏苡仁、土茯苓、萆薢、忍冬藤、黃柏、赤芍、澤瀉、車前子、虎杖等[62-66]。杜啟明等[67]應(yīng)用身痛逐瘀湯合二妙散治療瘀熱阻滯型GA，治療后癥狀體征及疼痛評(píng)分、SUA水平等較對(duì)照組明顯下降，療效顯著。沈維增等[68]用當(dāng)歸?拈痛湯治療，與秋水仙堿、塞來昔布比較，總有效率相近，治療后關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)、IL-1和8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)下降程度相近，當(dāng)歸拈痛湯未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。賈萍等[69]研究發(fā)現(xiàn)四妙丸可通過抑制MSU誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化而降低促炎介質(zhì)IL-1β和TNF-α的表達(dá)。王挺挺等[70]用白虎加桂枝湯合四妙丸治療，SUA、紅細(xì)胞沉降率(ESR)改善情況、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于西藥對(duì)照組。徐翔峰等[71]用加味竹葉石膏湯治療，與塞來昔布膠囊對(duì)比，臨床療效相當(dāng)，且能明顯降低SUA，具有更好的安全性。

5.2.2 緩解期

HUA是痛風(fēng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，因此控制SUA濃度、抑制晶體沉積以及實(shí)現(xiàn)晶體溶解，避免痛風(fēng)癥狀發(fā)生的治療策略是有效管理痛風(fēng)的關(guān)鍵[4]。綜合EULAR、澳大利亞和新西蘭、美國(guó)大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)及中國(guó)大陸和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的痛風(fēng)指南發(fā)現(xiàn)[3,4,54,72-74]，對(duì)于什么時(shí)候開始降尿酸治療，目標(biāo)是多少，以及降尿酸可能出現(xiàn)的不利影響，目前尚存爭(zhēng)議，大致上痛風(fēng)患者SUA控制目標(biāo)是＜6.0 mg·dL-1，如果有痛風(fēng)石建議目標(biāo)調(diào)整為＜5.0 mg·dL-1，有助于痛風(fēng)石的極其緩慢的溶解。只有EULAR指南提到了SUA過低的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦SUA長(zhǎng)期＜3.0 mg·dL-1。血液中的尿酸鹽具有抗氧化的作用，血清尿酸過低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病(帕金森、阿爾茨海默、肌萎縮側(cè)索硬化等)，長(zhǎng)期將SUA濃度降至5.0 mg·dL-1以下是否安全，目前尚未得到證實(shí)，這都需要通過試驗(yàn)評(píng)估降低SUA到特定閾值的安全性，并確定最佳SUA濃度的上下限[75]。

西藥：①抑制尿酸生成藥物：別嘌醇或非布司他為代表藥物，均為黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XO)抑制劑。在安全性方面及對(duì)腎功能受損的痛風(fēng)患者，非布司他優(yōu)于別嘌醇，且降SUA效果更好[55,76-77]。別嘌醇過敏綜合征是一種罕見但可能危及生命的不良反應(yīng)[78]；在使用別嘌醇治療期間，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)與亞洲人中HLA-B*5801變異等位基因的存在密切相關(guān)[4]。②促尿酸排泄藥物：丙磺舒和苯溴馬隆為代表，通過抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收達(dá)到降尿酸的目的，對(duì)于尿酸性腎結(jié)石和重度腎功能不全的患者該類藥物應(yīng)慎用[54]。相對(duì)于丙磺舒，使用苯溴馬隆降SUA效果更好，且在不良反應(yīng)方面優(yōu)于丙磺舒[79]。使用苯溴馬隆應(yīng)從低劑量開始，增加飲水量并注意堿化尿液，并注意肝、腎毒性和其他副反應(yīng)。③轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：雷西奈德(Lesinurad)是通過抑制腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT4)4功能來降低SUA，是治療HUA的一種新方法。目前我國(guó)還未上市，通常作為降尿酸的二線用藥聯(lián)合使用。與非布司他相比，雷西奈德加別嘌醇治療HUA成本更低、療效更好[80]。

中藥：①單味中藥：起到降尿酸作用的主要以清熱利濕類藥物為主。紫花地丁[81]可以通過抑制URAT1和提高OAT3 mRNA的表達(dá)來降低尿酸；黃連黃柏[82]合用的降尿酸效果好于單用，二藥主要成分小檗堿使XO的催化活性喪失，從而起到抑制XO活性的作用；土茯苓[83]通過抑制HUA小鼠的XO活性，上調(diào)腎臟組織中OAT1和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCTN2)及其mRNA的表達(dá)，顯著降低HUA小鼠的SUA水平；車前子和虎杖：車前子[84]中毛蕊花糖苷和虎杖[85]中的白藜蘆醇均可抑制XO活性，虎杖還可抑制腎臟的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來雙重調(diào)節(jié)降低SUA；萆薢：其提取物能上調(diào)動(dòng)物腎臟中OAT1、OCTN2和下調(diào)URAT1基因和蛋白的表達(dá)，降低HUA大鼠SUA水平，增加其尿液中尿酸濃度和尿酸、肌酐排泄量[86-87]。此外補(bǔ)虛藥山藥中的成分薯蕷總皂苷可有效逆轉(zhuǎn)HUA小鼠URAT1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GLUT9)、OAT1、OAT3 mRNA和蛋白水平等的改變，從而增強(qiáng)小鼠腎臟尿酸排泄，降低尿酸水平[88-89]。②中藥復(fù)方：同樣以清熱利濕化瘀類藥物為主。劉亞梅等[90]應(yīng)用四妙丸加減治療痛風(fēng)可以顯著緩解關(guān)節(jié)紅腫疼痛及改善中醫(yī)證候積分，控制痛風(fēng)癥狀，且血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α及SUA等平均水平均顯著下降。苗艷波等[91]在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有相同發(fā)現(xiàn)；ZHANGW等[92]研究顯示中藥復(fù)方二丁顆粒(紫花地丁、蒲公英、半邊蓮、板藍(lán)根)，通過上調(diào)OAT1及下調(diào)GLUT9和URAT1蛋白的表達(dá)，起到抗HUA作用。

6 總結(jié)

不良的飲食生活習(xí)慣導(dǎo)致痛風(fēng)患病率的逐年增加。GA發(fā)作時(shí)患者疼痛劇烈，如果治療不當(dāng)，逐步發(fā)展導(dǎo)致不可逆的組織破壞、骨侵蝕、關(guān)節(jié)疼痛僵硬，嚴(yán)重影響患者的工作能力、生活質(zhì)量，給患者帶來巨大痛苦。西藥治療痛風(fēng)主要針對(duì)GA急性發(fā)作的對(duì)癥處理和緩解期的降尿酸治療為主，對(duì)于降尿酸的時(shí)機(jī)、目標(biāo)以及降尿酸可能的不利影響目前還有很多爭(zhēng)議；伴發(fā)痛風(fēng)的HUA往往需要在痛風(fēng)癥狀完全消失后再開始降尿酸治療，從而預(yù)防痛風(fēng)的復(fù)發(fā)；然而實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中，降尿酸藥物的應(yīng)用初期又容易導(dǎo)致GA癥狀的急性復(fù)發(fā)，這些矛盾使治療變得很棘手，需要在降尿酸初期應(yīng)用小劑量的非甾體類抗炎藥或秋水仙堿來避免痛風(fēng)的復(fù)發(fā)。西藥降尿酸的效果明顯，但是SUA降低并不能完全避免痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，有研究顯示，非布司他及別嘌醇在降尿酸1年期治療過程中，53%的患者SUA控制在了≤6 mg·dL-1，然而痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率仍達(dá)到63%[55]，SUA的良好控制并沒有有效的控制痛風(fēng)的復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)發(fā)生率高，目前還沒有解決尿酸鹽沉積這個(gè)核心問題的有效治療手段。痛風(fēng)是多基因、多因素作用的疾病，僅根據(jù)單一作用靶點(diǎn)難以達(dá)到良好的治療效果。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)，不僅可以起到降尿酸的作用，還能有效抑制炎癥，緩解痛風(fēng)癥狀，避免復(fù)發(fā)，同時(shí)又可以避免SUA控制過低而帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)學(xué)在防治痛風(fēng)方面有著長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，療效獨(dú)特，但背后的藥理機(jī)制尚不明確，限制了臨床應(yīng)用和推廣。此外，中醫(yī)藥是否具有可以促進(jìn)尿素鹽沉積溶解清除的有效方法和藥物，還需要深入探索研究。