酒精性肝硬化中醫(yī)證型與肝功能的關(guān)系研究＊

黃超原，羅 虎，辛奕君，趙志敏，沈丹婷，黃遠程，鄭逸遠，劉鳳斌＊＊

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣州 510405)

酒精性肝硬化(Alcoholic liver Cirrhosis，AC)是一種由于長期大量飲酒導(dǎo)致肝臟慢性進行性彌漫性病變而產(chǎn)生的嚴重終末期肝病[1]。近年來，AC發(fā)病率呈快速攀升趨勢，已成為我國終末期肝病的第二大病因[2]。肝硬化的早期階段肝纖維化在治療下是可逆的，肝硬化的早中期治療顯得尤為重要，但AC的發(fā)病機制復(fù)雜，目前西醫(yī)較多的方法是對癥治療，沒有能明確治愈該疾病的藥物，因此運用中醫(yī)藥防治AC具有廣闊前景[3-5]。中醫(yī)認為“證”是反映疾病過程中某一階段的病理狀態(tài)，隨著疾病的進展和轉(zhuǎn)歸，“證”也隨之改變，有別于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的對癥治療，中醫(yī)學(xué)的“辨證論治”為中醫(yī)治療疾病的精髓和特色。因此，探究不同中醫(yī)證型與現(xiàn)代客觀指標(biāo)的關(guān)系，可一定程度揭示“證”的現(xiàn)代內(nèi)涵。肝硬化中醫(yī)證候研究對提升臨床效果發(fā)揮了重要作用，但同時也存在中醫(yī)證候分型繁雜、缺乏統(tǒng)一性等問題[6]。本研究分析AC患者中醫(yī)證型與肝功能相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系，探析不同中醫(yī)證型AC患者的病機特點，通過量化指標(biāo)的輔助，有助于中醫(yī)辨證分型更加準確。

1 資料與方法

1.1 病例來源

AC患者均來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院部，收集時間為2008年1月-2018年12月，包括AC代償期和失代償期患者。

1.2 納入標(biāo)準

①西醫(yī)診斷符合《酒精性肝病防治指南(2018更新版)》中的診斷標(biāo)準[7]；②住院病歷中可提取中醫(yī)證候、舌象、脈象信息，以便后期可采用2011年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》進行規(guī)范證型[8]；③住院病歷中可提取相關(guān)實驗室檢查；④病歷資料完整準確，可靠性強。

1.3 排除標(biāo)準

①缺失實驗室檢查結(jié)果(血液分析、凝血四項、肝功十三項、血脂四項等32項指標(biāo)結(jié)果)超過30%者，該病例不納入證型與客觀指標(biāo)規(guī)律的研究中；②不能明確中醫(yī)證型者；③年齡小于18歲，或大于85歲；④其他研究者認為不宜納入研究的情形。

1.4 倫理審批

本研究嚴格遵守衛(wèi)計委《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)、世界醫(yī)學(xué)會的《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的倫理原則，經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查同意(批件號No.Y[2019]169)后執(zhí)行。

1.5 數(shù)據(jù)采集

1.5.1 一般資料

患者舌脈象、原始病歷中醫(yī)證型、飲酒年數(shù)、飲酒量、飲酒度數(shù)、性別、年齡。

1.5.2 血清學(xué)客觀指標(biāo)

①肝臟合成功能指標(biāo)：白蛋白、前白蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間。②排泄解毒及生物轉(zhuǎn)化功能指標(biāo)：總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸。③肝細胞損害指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、甲胎蛋白。

1.6 證型規(guī)范化

對符合納入標(biāo)準的AC患者，依據(jù)2011年《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》的中醫(yī)證型的標(biāo)準進行證型規(guī)范，分為肝氣郁結(jié)證、水濕內(nèi)阻證、濕熱蘊結(jié)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和瘀血阻絡(luò)型的6個組別。將內(nèi)涵相同但表述不同的中醫(yī)證候名稱規(guī)范成統(tǒng)一的名稱。如將“肝郁氣滯”“肝郁脾虛”等規(guī)范為“肝氣郁結(jié)證”；將“脾虛濕困”“脾虛濕蘊”“水濕內(nèi)阻”“濕濁內(nèi)阻”“水濕浸漬”“水濕內(nèi)蘊”“濕濁中阻”“濕濁內(nèi)蘊”等規(guī)范為“水濕內(nèi)阻證”；將“濕熱內(nèi)蘊”“濕熱內(nèi)阻”“濕熱內(nèi)盛”規(guī)范為“濕熱蘊結(jié)證”；將“陽虛水泛”規(guī)范為“脾腎陽虛證”。

1.7 統(tǒng)計分析

計量資料采用Shpiro-Wilk法(W檢驗)檢驗各組獨立樣本連續(xù)型變量的正態(tài)性，結(jié)合圖示法(P-P圖和Q-Q圖)驗證。當(dāng)所有證型組均服從正態(tài)分布時，采用方差分析進行比較，方差齊性檢驗采用Levene檢驗，方差齊時采用Bonfferoni法對多個樣本均數(shù)進行兩兩比較，方差不齊時采用Games-Howell檢驗。不服從正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用基于秩次的非參數(shù)檢驗，即Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入有效病例數(shù)193例，平均年齡58.59±10.95歲，最大年齡83歲，最小年齡26歲。平均每日飲酒量339.60±205.05 g，最大飲酒量為2200 g，最小飲酒量為40 g。平均飲酒年限28.50±11.75年，最小年限為5年，最大年限為60年。平均飲酒度數(shù)為45.43±8.17%，最小度數(shù)為10%，最大度數(shù)為55%。

2.2 中醫(yī)證型分布情況

193例AC患者中，其中肝氣郁結(jié)證占25例，水濕內(nèi)阻證占46例，濕熱蘊結(jié)證占38例，肝腎陰虛證占15例，脾腎陽虛證占28例，瘀血阻絡(luò)證占41例(表1)。

表1 AC中醫(yī)證型分布情況表

2.2 各證型的肝臟合成功能比較

2.2.1 白蛋白(albumin，ALB)

因肝氣郁結(jié)證組患者的ALB不服從正態(tài)性分布(W=0.749，0.962，0.947，0.946，0.925，0.905，P=0.037，0.762，0.523，0.693，0.260，0.098)，經(jīng)H檢驗，6組患者的ALB有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=120.161，P＜0.001)。瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛和脾腎陽虛無統(tǒng)計學(xué)差異，肝氣郁結(jié)與濕熱蘊結(jié)、瘀血阻絡(luò)有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01，P＜0.001)(表2、圖1)。

表2 證型的ALB比較表

圖1 證型的ALB比較圖

2.2.2 前白蛋白(prealbumin，PA)

因濕熱蘊結(jié)證和肝腎陰虛證組患者的PA不服從正態(tài)性分布(W=0.806，0.952，0.739，0.726，0.904，0.921，P=0.114，0.591，0.001，0.022，0.128，0.177)，經(jīng)H檢驗，6組患者的PA有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=90.726，P＜0.001)。濕熱蘊結(jié)與脾腎陽虛、瘀血阻絡(luò)均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01，P＜0.001)，肝氣郁結(jié)與水濕內(nèi)阻具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。(表3、圖2)

圖2 證型的PA比較圖

表3 證型的PA比較表

2.2.3 凝血酶原時間(prothrombin time，PT)

各組患者的PT服從正態(tài)性分布(W=0.955，0.979，0.941，0.791，0.890，0.916，P=0.748，0.967，0.437，0.086，0.082，0.146＞0.05)。經(jīng)方差齊性檢驗，方差不齊(F=8.334，P＜0.001)，經(jīng)方差分析，6組患者的平均PT水平有統(tǒng)計學(xué)差異(F=13.930，P＜0.001)。采用Games-Howell法對多個樣本均數(shù)進行兩兩比較，得出瘀血阻絡(luò)證組與其他5組患者均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表4、圖3)。

圖3 證型的PT比較圖

表4 證型的PT比較表

2.2.4 活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)

各組患者的活化部分凝血活酶時間服從正態(tài)性分布(W=0.904，0.969，0.956，0.995，0.942，0.975，P=0.450，0.864，0.664，0.981，0.440，0.907＞0.05)。經(jīng)方差齊性檢驗，方差不齊(F=5.370，P＜0.001)，經(jīng)方差分析，6組患者的平均活化部分凝血活酶時間有統(tǒng)計學(xué)差異(F=14.504，P＜0.001)。采用Games-Howell法對多個樣本均數(shù)進行兩兩比較，瘀血阻絡(luò)證組與另5組有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表5、圖4)。

圖4 證型的APPT比較圖

表5 證型的APPT比較表

2.3 各證型的肝臟排泄解毒功能比較

2.3.1 總膽紅素(total bilirubin，TB)

因多組患者的TB不服從正態(tài)性分布(W=0.885，0.458，0.729，0.960，0.638，0.820，P=0.361，0.000，0.001，0.777，0.000，0.005)，經(jīng)H檢驗，6組患者TB有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=73.500，P＜0.001)。瘀血阻絡(luò)證組與其他證型均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，肝氣郁結(jié)證組與濕熱蘊結(jié)證組有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001)(表6、圖5)。

圖5 證型的TB比較圖

表6 證型的TB比較表

2.3.2 直接膽紅素(direct bilirubin，DB)

因多組患者的DB不服從正態(tài)性分布(W=0.878，0.399，0.750，0.884，0.554，0.811，P=0.331，0.000，0.001，0.355，0.000，0.004)，經(jīng)H檢驗，6組患者DB有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=77.693，P＜0.001)。瘀血阻絡(luò)證組與其他證型有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，肝氣郁結(jié)證組與濕熱蘊結(jié)證組有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001)(表7、圖6)。

圖6 證型的DB比較圖

表7 證型的DB比較表

2.3.3 間接膽紅素(indirect bilirubin，IB)

因多組患者的IB不服從正態(tài)性分布(W=0.772，0.736，0.656，0.988，0.952，0.832，P=0.060，0.001，0.000，0.947，0.584，0.007)，經(jīng)H檢驗，6組患者的IB有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=50.019，P＜0.001)(表8、圖7)。

圖7 證型的IB比較圖

表8 證型的IB比較表

2.3.4 總膽汁酸(total bile acid，TBA)

因多組患者的TBA不服從正態(tài)性分布(W=0.748，0.857，0.720，0.977，0.808，0.813，P=0.037，0.027，0.001，0.883，0.006，0.004)，經(jīng)H檢驗，6組患者的TBA有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=29.321，P＜0.001)(表9、圖8)。

圖8 證型的TBA比較圖

表9 證型的TBA比較表

2.4 各證型的肝細胞損害情況

2.4.1 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)

因多組患者的ALT不服從正態(tài)性分布(W=0.703，0.917，0.416，0.934，0.787，0.763，P=0.013，0.198，0.000，0.618，0.003，0.001)，經(jīng)H檢驗，6組患者的ALT無統(tǒng)計學(xué)差異(χ=6.341，P=0.274)(表10、圖9)。

圖9 證型的ALT比較圖

表10 證型的ALT比較表

2.4.2 谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)

因多組患者的AST不服從正態(tài)性分布(W=0.669，0.784，0.658，0.677，0.748，0.937，P=0.005，0.003，0.000，0.006，0.001，0.311)，經(jīng)H檢驗，6組患者AST有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=33.080，P＜0.001)。水濕內(nèi)阻證組與濕熱蘊結(jié)證組、瘀血阻絡(luò)證組、脾腎陽虛證組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05)(表11、圖10)。

表11 證型的AST比較表

圖10 證型的AST比較圖

2.4.3 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltranspeptidase，GGT)

因多組患者的GGT不服從正態(tài)性分布(W=0.775，0.762，0.800，0.802，0.878，0.866，P=0.064，0.002，0.005，0.105，0.055，0.024)，經(jīng)H檢驗，6組患者的GGT有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=12.042，P=0.034)。肝氣郁結(jié)證組與其余5組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表12、圖11)。

圖11 證型的GGT比較圖

表12 證型的GGT比較表

2.4.4 堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)

因脾腎陽虛證組患者的ALP不服從正態(tài)性分布(W=0.979，0.934，0.938，0.970，0.710，0.937，P=0.898，0.347，0.399，0.845，0.000，0.308)，經(jīng)H檢驗，6組患者的ALP無統(tǒng)計學(xué)差異(χ=5.894，P=0.317)(表13、圖12)。

圖12 證型的ALP比較圖

表13 證型的ALP比較表

2.4.5 甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)

因多組患者的AFP不服從正態(tài)性分布(W=0.875，0.898，0.586，0.631，0.650，0.341，P=0.318，0.106，0.000，0.001，0.000，0.000)，經(jīng)H檢驗，6組患者AFP有統(tǒng)計學(xué)差異(χ=27.341，P＜0.001)。脾腎陽虛證組與肝氣郁結(jié)證組、水濕內(nèi)阻證組、濕熱蘊結(jié)證組、瘀血阻絡(luò)證組均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表14、圖13)

圖13 證型的AFP比較圖

表14 證型的AFP比較表

3 討論

本研究采用回顧性研究方法，分析2008年至2018年在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的AC患者的數(shù)據(jù)，分析和總結(jié)出AC患者中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)之間的關(guān)系。探究不同中醫(yī)證型AC患者與現(xiàn)代客觀指標(biāo)的關(guān)系，可一定程度揭示AC患者“證”的現(xiàn)代內(nèi)涵，探析不同中醫(yī)證型AC患者的病機特點。本研究將評價肝功能的客觀指標(biāo)分為3類，分別反映不同中醫(yī)證型與肝臟合成功能、肝臟排泄解毒功能、肝細胞損害情況的關(guān)系。

在肝臟合成功能方面，本研究采用ALB、PA、PT、APTT進行評估。由于肝臟是人體合成ALB的唯一場所，所以ALB反映肝臟合成功能具有較高的可信度。本研究發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證患者ALB中位數(shù)為40.10 g·L-1，屬于正常范圍，提示肝臟合成功能較好；水濕內(nèi)阻證和濕熱蘊結(jié)證ALB中位數(shù)分別為36.55 g·L-1和34.05 g·L-1，雖ALB水平較正常值下降，但仍在30 g·L-1以上，說明肝臟合成功能屬于代償階段；肝腎陰虛證、脾腎陽虛證及瘀血阻絡(luò)證ALB中位數(shù)依次為29.00 g·L-1、27.95 g·L-1和26.50 g·L-1，提示肝臟合成功能較差。PA半衰期較ALB的短，比ALB更能靈敏地反映肝臟的合成功能，在PA中，可見其中位數(shù)水平從肝氣郁結(jié)證至瘀血阻絡(luò)證成階梯式下降趨勢，肝氣郁結(jié)證屬第1梯隊，水濕內(nèi)阻證和濕熱蘊結(jié)證為第2梯隊，其余3個證型為第3梯隊，3個梯隊相互間均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。凝血功能是評價肝臟合成功能的重要組成部分。PT和APTT均受血清中凝血因子的含量影響，PT隨著凝血因子的下降而延長，而凝血因子作為一種蛋白主要由肝臟合成，因此當(dāng)出現(xiàn)PT延長時，均反映肝臟合成功能受到損害。本研究發(fā)現(xiàn)PT和APTT的均數(shù)從肝氣郁結(jié)證至瘀血阻絡(luò)證成逐漸延長趨勢。綜上，肝氣郁結(jié)證AC患者肝臟合成功能最好，隨著證型轉(zhuǎn)變，脾腎陽虛證和瘀血阻絡(luò)證AC患者的合成功能最差。酒精性肝纖維化的認識中，中醫(yī)認為酒屬濕熱之品，長期飲酒，濕熱蘊結(jié)體內(nèi)，土壅木郁，肝失疏泄，血行不暢，脈絡(luò)失和，瘀血阻絡(luò)，瘀血已經(jīng)累及肝木的疏泄功能，故而影響肝臟排泄解毒功能[9]。

在肝臟排泄解毒功能方面，本研究采用TB、DB、IB及TBA進行評估。TB是DB和IB的總和。TB、DB、IB及TBA均能反映肝臟的排泄解毒功能。本研究結(jié)果顯示瘀血阻絡(luò)證患者的TB、DB、IB及TBA中位數(shù)水平均遠高于其他5個證型，提示瘀血阻絡(luò)證AC患者的肝臟排泄解毒功能最差。瘀血阻絡(luò)證患者體內(nèi)多瘀阻血停，肝藏血，肝血停滯，則肝主疏泄的生理功能障礙，瘀血阻塞，膽道不通，排泄失司，故可見TB、DB、IB及TBA顯著升高。綜上，瘀血阻絡(luò)證AC患者肝臟排泄解毒功能最差。

在肝細胞損害情況方面，本研究采用ALT、AST、ALP、GGT以及AFP進行評估。ALT、AST、ALP、GGT為臨床常用的評價肝細胞受損情況的血清學(xué)指標(biāo)。AFP在肝細胞快速增殖時數(shù)值會升高，AC患者由于肝細胞不斷壞死，壞死區(qū)域會有新生肝細胞填充，因而可能出現(xiàn)AFP升高，因此AFP也可一定程度反映肝細胞受損程度。本研究結(jié)果顯示，不同中醫(yī)證型的AC患者ALT和ALP無統(tǒng)計學(xué)差異。這說明不同中醫(yī)證型AC患者的肝功能損害情況相仿，各證型AC患者的肝受損程度沒有明顯高低之分。但不同證型AC患者的AST存在差異，這可能與AC患者的肝損害是以AST明顯升高為主有關(guān)，因而表現(xiàn)出AST比ALT的變化更為敏感。各證型的AST有差異，可發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證和水濕內(nèi)阻證的AST中位數(shù)最低，隨著疾病發(fā)展至濕熱蘊結(jié)證，AST中位數(shù)逐漸攀升，當(dāng)?shù)金鲅杞j(luò)證時，AST達到峰值，瘀血阻絡(luò)證患者的AST中位數(shù)最高，說明瘀血阻絡(luò)證的肝細胞損害程度相對較為嚴重，但當(dāng)疾病繼續(xù)進展至終末期時，如脾腎陽虛證和肝腎陰虛證，AST峰值下降，這與殘存的有功能的肝細胞不足有關(guān)，即臨床肝病終末期的膽酶分離有關(guān)。GGT升高多提示肝內(nèi)膽道受損，本研究提示肝氣郁結(jié)證中GGT中位數(shù)值比其他5組明顯升高，這可能與肝氣郁結(jié)患者多肝膽失疏導(dǎo)致膽道損傷有關(guān)，中醫(yī)認為肝主疏泄，肝氣郁結(jié)證患者對肝臟的疏泄生理功能影響最大，故該指標(biāo)數(shù)值升高最明顯。至于AFP方面，研究結(jié)果提示脾腎陽虛證和肝腎陰虛證患者的AFP中位數(shù)最低，鑒于AFP為肝細胞損傷壞死后再生時升高的指標(biāo)，虛癥患者中AFP較低，可能與虛癥患者正氣不足，肝臟本身再生能力較弱，故導(dǎo)致AFP偏低。綜上，不同證型的AC患者肝細胞損害情況總體差異不大，瘀血阻絡(luò)證AC患者的肝細胞損害情況相對最為嚴重。

本研究結(jié)果與近代許多醫(yī)家根據(jù)病史長短及病機演變特點將本病分為早期、中期、晚期來分證論治的觀點相契合[10，11]。王邦才認為酒精性肝病的病理機制是一個逐漸演變的過程，飲酒所致，首先侵犯脾胃，氣機不利，痰濁內(nèi)生，氣血痰濕搏結(jié)于脅下，繼而累及肝脾腎三臟[12]。季光等認為，早期酒精肝屬肝氣郁結(jié)、痰濕內(nèi)阻，中期氣、血、痰濁搏結(jié)，末期病及肝腎，氣滯血瘀[13]。孫影杰在驗證乙肝肝硬化(代償期)中醫(yī)證型與實驗室指標(biāo)的關(guān)系時，也通過比較TB、DB、ALT、AST、CHE、TBA的數(shù)值得出，瘀阻肝絡(luò)證、濕熱蘊結(jié)證與肝氣郁證相比較，前兩者的炎癥活動更為活躍，肝細胞破壞更為嚴重[14]。武戈涵通過對乙肝肝硬化腹水患者的中醫(yī)證型與實驗室指標(biāo)的對比分析后得出，乙肝肝硬化腹水患者中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)具有一定的相關(guān)性，也初步說明了乙肝肝硬化腹水患者使用客觀指標(biāo)去量化中醫(yī)辨證分型存在一定可行性[15]。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果比較了不同中醫(yī)證型AC患者的肝臟合成功能、排泄解毒功能及肝細胞損害情況之間的差異，揭示了AC患者的中醫(yī)證型與客觀血清學(xué)指標(biāo)的潛在關(guān)系。本研究結(jié)果提示肝氣郁結(jié)證AC患者肝臟合成功能最好，隨著證型轉(zhuǎn)變，脾腎陽虛證和瘀血阻絡(luò)證AC患者的合成功能最差。瘀血阻絡(luò)證AC患者肝臟排泄解毒功能最差。而不同證型的AC患者肝細胞損害情況總體差異不大，但瘀血阻絡(luò)證AC患者的肝細胞損害情況相對最為嚴重。本研究揭示了AC早期病機多為肝郁氣滯、濕熱蘊結(jié)，晚期轉(zhuǎn)化為瘀血、陽虛證型的病機特點。