基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘探索新型冠狀病毒肺炎危重型患者的證素分布和組方規(guī)律＊

賈 文，王 釧，魏 力，吳 輝

(武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 武漢 430000)

2019年12月底新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情在中國武漢地區(qū)出現(xiàn)大規(guī)模流行[1]，并迅速在中國其他省份暴發(fā)，2020年3月11日世界衛(wèi)生組織宣布COVID-19為全球性大流行病[2]。由于尚無針對COVID-19的特定抗病毒治療，目前支持性護(hù)理，包括癥狀控制和并發(fā)癥預(yù)防等仍然是臨床治療的主要手段[3]。在國家政策的大力推動下，中醫(yī)藥已經(jīng)在COVID-19患者中得到廣泛應(yīng)用[3]，甚至部分定點(diǎn)醫(yī)院將中醫(yī)藥應(yīng)用于重癥、危重型患者的臨床治療方案中，并取得了很好的臨床療效。但值得注意的是，雖然國家、地方等各級政府通過對本地區(qū)的疫情的總結(jié)歸納制定了制導(dǎo)性的COVID-19中醫(yī)藥診療方案[5]，但實(shí)際臨床環(huán)境中患者病情要復(fù)雜很多，特別是危重型患者，由于年齡偏大、合并疾病多，其臨床表現(xiàn)和病因病機(jī)更為復(fù)雜多變，而此時(shí)中醫(yī)辨證論治的個(gè)體化用藥原則就可以發(fā)揮最大的臨床作用，因此需要在指導(dǎo)性方案的基礎(chǔ)上以真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行有效補(bǔ)充，從而更加具體的指導(dǎo)臨床治療。其次，有研究表明危重型COVID-19患者的死亡率遠(yuǎn)高于其它類型患者[6]，因此明確的危重型患者的證型分布和辨證用藥特點(diǎn)將有助于提高中醫(yī)藥臨床療效。本研究作為《國家中醫(yī)藥管理局新型冠狀病毒感染肺炎中醫(yī)藥應(yīng)急專項(xiàng)課題—武漢地區(qū)1071例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中西醫(yī)結(jié)合治療臨床結(jié)局的回顧性隊(duì)列研究》的主要研究內(nèi)容之一，重點(diǎn)關(guān)注危重型COVID-19患者的中醫(yī)證素分布及對應(yīng)的中醫(yī)處方用藥規(guī)律，主要研究目的是以真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)對現(xiàn)有中醫(yī)診療方案進(jìn)行驗(yàn)證和補(bǔ)充，以期為中醫(yī)臨床治療危重型COVID-19患者提供新的思路和方法，從而有效提高中醫(yī)藥治療危重型患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病歷來源

本研究系統(tǒng)收集了武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年12月至2020年3月所收治的接受中藥方劑治療的COVID-19危重型患者的住院信息。所有納入患者均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第7版中)》[7]所制定的危重型COVID-19患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①COVID-19確診患者；②出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；③出現(xiàn)休克；④合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)。其中①為必要條件，②③④滿足其中之一。本研究已通過武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的倫理審查，并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心進(jìn)行臨床注冊(ChiCTR2000030719)。

1.2 數(shù)據(jù)收集和整理

采用Epidata 3.10軟件編制專門數(shù)據(jù)提取表格對患者的中醫(yī)治療信息進(jìn)行全面收集，收集的信息包括患者人口學(xué)信息、中醫(yī)證素信息、中醫(yī)方藥信息、患者轉(zhuǎn)歸信息等，2位研究者采用雙人雙錄入的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和整理，其過程中產(chǎn)生的疑問和矛盾由第3位研究者進(jìn)行判定。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

對收集到的證素信息和中草藥信息進(jìn)行規(guī)范化處理，證素信息依據(jù)病位和病性進(jìn)行收集整理，并參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]《證素辨證學(xué)》[9]對收集的證素信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，將內(nèi)涵相同的證素信息進(jìn)行合并。中草藥信息依據(jù)《中藥學(xué)》[10]和《中藥學(xué)基本名詞術(shù)語》[11]為標(biāo)準(zhǔn)對藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

采用IBM SPSSModeler14.1 Premium軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘。首先，對證素信息及中草藥進(jìn)行頻次分析。其次，采用Apriori模塊對中草藥信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，進(jìn)一步挖掘復(fù)方藥物配伍規(guī)律，其中設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為80%。最后，以關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)行對中草藥信息進(jìn)行核心處方挖掘。

2 結(jié)果

2.1 納入證素及中草藥信息分析

經(jīng)過篩選，本研究最終納入40例患者193次的中醫(yī)診療信息，通過整理分析得到病位證素信息10個(gè)(共139頻次)，病性證素信息12個(gè)(共412頻次)，方劑193首，包括中草藥種類為181味。

2.2 證素信息分析

通過頻次分析發(fā)現(xiàn)，排在病位證素信息前3位的分別是肺(33.81%)、脾(33.09%)、腎(12.23%)；排在病性證素信息前5位的分別是濕(24.27%)、痰(14.81%)、陰虛(14.08%)、氣虛(12.86%)、陽虛(9.22%)，具體分布情況見表1，結(jié)果表明肺脾腎三臟是危重型COVID-19患者受累最多的部位，而虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病性是其主要的臨床特征之一。

表1 證素分布

2.3 中草藥頻次分析

本研究共納入193首方劑，181味中草藥，共計(jì)使用頻次為2401次，通過分析發(fā)現(xiàn)，在中藥治療COVID-19危重型患者的處方中使用頻次最多的中草藥分別是甘草、茯苓、白術(shù)、半夏、厚樸、陳皮、黃芪、黃芩等，具體情況見表2，研究結(jié)果表明祛濕、健脾、化痰等是臨床治療危重型COVID-19患者最常使用的藥物，同時(shí)輔助以益氣、滋陰、溫陽等補(bǔ)益性的藥物。

2.4 中草藥關(guān)聯(lián)性分析

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為85%，最大前項(xiàng)規(guī)則數(shù)為5，通過分析得到13條符合要求的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中茯苓—黃芪—半夏是支持度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則，具體情況見表3，這表明益氣祛濕，健脾化痰是臨床最常見的治療原則。

表3 中草藥關(guān)聯(lián)性分析

2.5 核心處方挖掘

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果構(gòu)建核心處方網(wǎng)絡(luò)分布圖(圖1)，結(jié)果共挖掘出4個(gè)核心處方：①藿香—黨參—五味子—陳皮—草果仁；②藿香—附子-半夏；③茯苓—半夏；④黃芪-干姜。核心處方挖掘的結(jié)果表明祛濕、健脾、化痰、溫陽等是治療危重型COVID-19患者的核心治療原則。

圖1 核心處方網(wǎng)絡(luò)分布圖

3 討論

救治危重型患者一直是中醫(yī)藥的特點(diǎn)之一[12]，但由于臨床環(huán)境所限，中醫(yī)的“急癥”思維一直未能發(fā)揮其功效，在本次的新冠“疫情”中，無論是在初期收治危重型患者的金銀潭醫(yī)院，還是后期定點(diǎn)醫(yī)院的ICU病房，中醫(yī)藥都深度介入到危重型患者救治過程中，并發(fā)揮了巨大作用。雖然國家衛(wèi)健委和各地區(qū)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)就如何在危重型患者中合理應(yīng)用中醫(yī)藥治療發(fā)布了權(quán)威文件[13]，并擬定了例如清肺排毒湯、安宮牛黃丸、蘇合香丸等中藥方劑以指導(dǎo)臨床治療[7]，但真實(shí)臨床環(huán)境下危重型COVID-19患者的病情更為復(fù)雜多變，因此在群體化的診療原則下制定更具體的個(gè)體化治療方案，將更有利于進(jìn)一步指導(dǎo)臨床對于危重型患者的治療。真實(shí)世界研究是一類基于真實(shí)臨床數(shù)據(jù)所開展的臨床研究[14]，現(xiàn)已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于對中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的挖掘[15]，包括中藥處方挖掘、中醫(yī)診療思路探索、中醫(yī)核心治療原則等多個(gè)方面。因此通過真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)對危重型患者的中醫(yī)證型和用藥方案進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，將有利于進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥在危重型患者中的應(yīng)用。本文首次以真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)對下危重型COVID-19患者的證素分布和處方用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明危重型患者的證型復(fù)雜多變，相對應(yīng)的處方用藥也有其獨(dú)特之處，本文的研究結(jié)果中既有對現(xiàn)有中醫(yī)藥診療方案中群體化診療原則的驗(yàn)證，也有異于現(xiàn)有診療方案的個(gè)體化診斷和用藥特征，因此本文的研究結(jié)果是對現(xiàn)有診療方案的有效補(bǔ)充，將更有利于臨床中醫(yī)師對危重型COVID-19患者的救治。

證素是指通過對中醫(yī)學(xué)各辨證體系所涵蓋的證候進(jìn)行拆分并提煉的基本要素，包括病位證素和病性證素[16]，通過對疾病證素信息進(jìn)行系統(tǒng)整理將更有利于臨床醫(yī)師掌握疾病的變化規(guī)律，從而更好的實(shí)施辨證施治。本研究的病位證素分析表明COVID-19危重型患者的病位多位于肺、脾、腎三臟，其中肺、脾兩臟與現(xiàn)有研究中的病位結(jié)果基本一致[17]，新型冠狀病毒屬于中醫(yī)經(jīng)典中的“疫疬之氣”的一種，《溫疫論》曰：“此氣之來無論，老少強(qiáng)弱，觸之者即病，邪自口鼻而入?！狈伍_竅于鼻，脾開竅于口，故易受邪氣所染。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在危重型患者中“疫疬之氣”對腎也有明顯侵害，這是由于老年患者素體虧虛，病情日久，容易造成腎精虧損，因此中醫(yī)臨床在救治危重型患者時(shí)在治療肺、脾的基礎(chǔ)上，也應(yīng)注意對先天之本的保護(hù)。病性證素分析表明COVID-19危重型患者中濕邪和痰邪依舊是主要的病因病機(jī)，這與既往的相關(guān)研究中病性的結(jié)果相同[13,17]。本次新型冠狀病毒的臨床表現(xiàn)符合中醫(yī)“濕”的特點(diǎn)相關(guān)，濕屬陰邪，即容易傷脾以生痰邪，也容易入里化熱以耗損陰津，并且濕性粘滯，所以患者病情日久，不易好轉(zhuǎn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在危重型患者中合并有虛證的患者較多，其中陰虛、氣虛、陽虛最為多見，這與輕型和重型患者以寒、濕、熱、毒等實(shí)邪表現(xiàn)[17]有所不同，這可能與患者病情日久，正氣耗損嚴(yán)重有關(guān)，因此在針對危重型患者的治療過程中需要符合“祛邪不傷正”的原則，在祛邪的同時(shí)采用溫陽、補(bǔ)陰、益氣等方法對患者正氣進(jìn)行保護(hù)。

表2中草藥頻次分析(前20味)

處方用藥分析結(jié)果可知臨床更多從祛濕、健脾、益氣、溫陽、滋陰等多種角度制定用藥方案，這與危重型COVID-19患者復(fù)雜病機(jī)和多變的臨床表現(xiàn)相關(guān)。其中茯苓、白術(shù)、半夏、厚樸、陳皮居于用藥頻次的前位，這表明健脾、祛濕、化痰依舊是治療危重型患者的基本用藥原則，這與本研究所得出的病性分布結(jié)果相一致。黃芪、黨參、麥冬、干姜等用藥頻次居于次位，這表明危重型患者治療中氣虛、陰虛和陽虛較多，這提示臨床醫(yī)師需根據(jù)患者具體的表現(xiàn)選取相應(yīng)的藥物進(jìn)行對癥治療，保護(hù)人體正氣。

中草藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果可知常用中藥配伍前5名是茯苓—黃芪—半夏、厚樸—草果仁、厚樸—檳榔、黃芪—黨參—半夏、茯苓—黨參—半夏，從研究結(jié)果看健脾益氣、祛濕化痰依舊COVID-19危重型患者的主要處方原則。其中茯苓、半夏、草果仁、厚樸為主藥，其都具有祛濕化痰的功效，配伍檳榔可以加強(qiáng)行氣利水，配伍黨參、黃芪可以加強(qiáng)益氣健脾。

核心處方挖掘結(jié)果可以看出所挖掘出的4個(gè)核心方藥中，有類似藿香正氣散或達(dá)原飲等化濕去濁之功，又加入了干姜、附子等溫陽行氣之品，這即與新型冠狀病毒主要表現(xiàn)為寒濕疫的特征[18]相適應(yīng)，也符合本研究中所得出的病性分析結(jié)果，研究結(jié)果提示臨床中醫(yī)師在救治COVID-19危重型患者時(shí)在祛濕化痰的基礎(chǔ)上需注重對元陽的保護(hù)。

本文的研究結(jié)果表明在真實(shí)世界臨床診療過程中，臨床醫(yī)師既遵從現(xiàn)有診療方案中的群體化診療原則，也有針對患者個(gè)體化表現(xiàn)的特征性用藥，這與危重型COVID-19患者復(fù)雜多變的病情和中醫(yī)辨證論治的原則有關(guān)，因此臨床醫(yī)師在遵從群體化診療方案的基礎(chǔ)上，也需要重視對患者的個(gè)體化治療。

4 結(jié)論

本研究首次基于真實(shí)世界中醫(yī)臨床診療數(shù)據(jù)對COVID-19危重型患者的證素和中藥處方信息進(jìn)行系統(tǒng)分析和深入挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)危重型患者的病位多位于肺、脾、腎三臟，而病性多以濕、痰、陰虛、氣虛、陽虛為主，中藥治療中健脾、祛濕、化痰是治療危重型患者的基本用藥原則，并且根據(jù)臨床表現(xiàn)配伍益氣、養(yǎng)陰、溫陽、行氣等藥物。本文的研究結(jié)果既是對現(xiàn)有中醫(yī)藥診療方案的驗(yàn)證，也是對其有效補(bǔ)充，將對臨床醫(yī)師的診療思路和用藥方案提供參考。但值得注意的是本研究以真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，其存在臨床數(shù)據(jù)收集不全，樣本量較少等不足之處，未來期望有更大樣本的臨床數(shù)據(jù)對本研究的結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。